Effekt og sikkerhet av intravenøs YOLT-201 for transthyretin amyloidose kardiomyopati

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner, i alderen 18 til 80 år.

2. Diagnostisert med transthyretin amyloid kardiomyopati (ATTR-CM) i henhold til "Expert Consensus on Diagnosis and Treatment of Transthyretin Protein Cardiac Amyloidosis," inkludert både arvelige (ATTRm) og villtype (ATTRwt) typer; og oppfyller følgende kriterier:

   2.1. New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse I-III. 2.2. Seks minutters gangtestavstand ≥150 m ved screening. 2.3. NT-proBNP nivå ≥300 pg/mL ved screening. 2.4. Bevis på hjerteinvolvering ved ekkokardiografi: venstre ventrikkelveggtykkelse ≥12 mm i diastole.

3. Kroppsvekten må være mellom 50 og 90 kg ved baseline.

4. Forsøkspersoner må oppfylle følgende laboratoriekriterier ved screening:

   4.1. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), total bilirubin (unntatt Gilberts syndrom) og internasjonalt normalisert forhold (INR) innenfor det normale øvre grenseområdet.

   4.2 For personer med tidligere Gilberts syndrom, total bilirubin <2 × ULN.

   4.3 Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >45 ml/min/1,73 m2 basert på Modification of Diet in Renal Disease-ligningen justert for diett ved screening.

   4.4 Blodplateantall ≥100 x 109/L. 4.5 Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT), trombingenereringstid (TGT), fibrinogen og d-dimer innenfor normale nivåer.

   4.6 N-terminalt pro-hjerne natriuretisk peptid (NT-proBNP) <8500 pg/ml. 4.7 Low-density lipoprotein (LDL) kolesterol <200 mg/dL. 4.8 Vitamin A > nedre normalgrense (LLN). 4.9 Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) innenfor normalområdet. 4.10 Vitamin B12 nivå ≥ LLN.

5. Må frivillig avstå fra alkohol fra tidspunktet for screening.

6. Mangel på godkjent behandling for ATTR-CM (Kriterium A) eller progressiv sykdom til tross for ATTR-CM-behandling (Kriterium B).

   Kriterium A: Mangel på godkjent behandling for ATTR-CM:

   ATTR-CM-rettet terapi er ikke godkjent i regionen der pasienten er bosatt.

   Pasienten kan ikke motta godkjent ATTR-CM-behandling på grunn av intoleranse eller andre medisinske, økonomiske og/eller andre årsaker.

   Kriterium B: Vurdering av etterforsker av symptomatisk progresjon i ATTR-CM i minst 6 måneder og oppfyller alle følgende kriterier:

   Økning i kardial nevropati funksjonshemming score >1 poeng. Økning i familiær amyloid polynevropati sykdomsstadium >1 poeng. NIS score >5 poeng. Kroppsmasseindeks (BMI) >25 kg/m2×g/L. Reduser seks minutters gangtestavstand med 30 meter. Reduser 10-meters gangtesthastighet med 20,1 meter/sekund. Merk: Personer med en historie med å ha mottatt TTR-senkende behandlinger (patisiran, inotersen) vil bli ekskludert.

7. Kvinnelige forsøkspersoner må være postmenopausale: Postmenopausal er definert som fravær av menstruasjon i minst 1 år før screening uten andre medisinske årsaker.
8. Mannlige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial eller deres kvinnelige partnere som planlegger å bli gravide, må bruke prevensjon konsekvent fra screening til 84 dager etter legemiddeladministrering.
9. Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å ikke donere sæd i minst 84 dager etter legemiddeladministrering.
10. Forsøkspersonene må samtykke i å ikke delta i noen annen intervensjonsstudie i minst 28 dager etter administrering av YOLT-201.
11. Evne til å gi signert informert samtykke. Ingen eksklusjonskriterier kan fravikes.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke-TTR-proteinamyloidose, slik som immunoglobulin lettkjede (AL) amyloidose.
2. Cerebral amyloid angiopati.

3. Allergi mot en hvilken som helst komponent av lipid nanopartikkel (LNP) eller tidligere eksponering for LNP-komponenter med tilhørende laboratorieavvik eller bivirkninger:

   3.1 Baseline ALT eller AST >3× ULN eller en økning på 3 ganger baselineverdien etter å ha mottatt et LNP-produkt.

   3.2 Baseline INR, aPTT eller d-dimer >1,5× ULN; hvis grunnlinjen allerede er over normalen, så 1,5 ganger grunnlinjeverdien.

   3.3 Enhver bivirkning relatert til LNP-behandling er definert som grad 3 eller høyere (CTCAE). Injeksjonsstedsrelaterte reaksjoner (IRR) krever behandling eller seponering av infusjonen, og reduserer infusjonshastigheten for å dempe infusjonsrelaterte reaksjoner.

4. Utforskeren mener at eventuelle bivirkninger relatert til LNP-behandling bør utelukkes. Bruk av enhver rettet terapi for ATTR innenfor den angitte tidsrammen:

   4.1 Patisiran (LNP small interfering RNA siRNA) behandlingsprodukt. 4.1.1 Del 1: Behandlingshistorie. 4.1.2 Del 2: Den siste dosen ble mottatt innen 90 dager før denne studiesyklusen.

   4.2 Inotersen (antisense oligonukleotid ASO). 4.2.1 Behandlingshistorie. 4.2.2 Den siste dosen ble mottatt innen 160 dager før denne studiesyklusen. 4.3 Vutrisiran (undersøkende siRNA-terapeutisk GalNAc-konjugat) tidligere behandlingshistorie.

   4.4 Tafamidis (TTR-stabilisator): Den siste dosen ble mottatt mindre enn 14 dager før administrasjonen av studiemedikamentet.

   4.5 Diflunisal (TTR-stabilisator): Den siste dosen ble mottatt mindre enn 3 dager før administrasjonen av studiemedikamentet.

   4.5.1 Streptomycin og/eller/taurodeoksykolsyre (TTR-matriseløsningsmiddel): Siste dose mottatt mindre enn 14 dager før studiemedikamentadministrering.

   4.5.2 Enhver annen medisin som brukes til å behandle ATTR-CM: Siste dose ble mottatt mindre enn 30 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før administrasjon av studiemedisin.

5. Sensorisk, motorisk eller autonom nevropati forårsaket av andre kjente underliggende tilstander (som diabetisk nevropati, autoimmunrelatert nevropati, etc.).
6. Type I diabetes eller diagnostisert med type II diabetes i mer enn 5 år.
7. Nåværende eller tidligere New York Heart Association (NYHA) klasse IV symptomer ved screening eller innen 90 dager før screening eller forverrede hjertesviktsymptomer.
8. Kardiovaskulær sykehusinnleggelse eller invasiv hjerteprosedyre innen 90 dager før screening eller under screening.
9. Forventede invasive kardiovaskulære prosedyrer (som koronararteriestenting, pacemakerimplantasjon osv.) innen 28 dager etter legemiddeladministrering.
10. Manglende evne eller vilje til å supplere med vitamin A.
11. Manglende evne eller vilje til å følge det nødvendige medisinbehandlingsregimet før studiestart.
12. Bruk blodplatehemmende midler (som aspirin klopidogrel) eller antikoagulantbehandling (som warfarin, dabigatran og apixaban) innen 14 dager før oppstart av studiemedisinering.
13. Anamnese med trombofili eller positiv mutasjonstesting for faktor V Leiden og protrombin.
14. Etterforskers vurdering at forventet overlevelse er mindre enn 2 år.
15. Oftalmologiske undersøkelsesfunn stemte overens med vitamin A-mangel.
16. Historie om levercirrhose.
17. Kjent eller mistenkt systemisk viral, parasittisk eller soppinfeksjon eller antibiotikabehandling for bakteriell infeksjon innen 14 dager etter screening.
18. Anamnese med hepatitt B, hepatitt C-infeksjon, positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-virusantistoff (HCV Ab) ved screening.
19. Historie med positivitet med humant immunsviktvirus (HIV).
20. Solid organtransplantasjon (lever, hjerte, andre organer), benmargstransplantasjon innen 1 år før screening, eller planlagt transplantasjon. Merk: Ingen historie med hornhinnetransplantasjon eller planlagt hornhinnetransplantasjon.
21. Aktiv malignitet innen 5 år før screening, unntatt basalcellekarsinom i huden, adekvat behandlet plateepitelkarsinom i huden, adekvat behandlet cervikal karsinom eller lavgradig prostatakarsinom under aktiv overvåking.
22. Historie med alkoholmisbruk eller rusmisbruk innen 3 år før screening.
23. Kvinner i fertil alder eller som for tiden ammer.
24. Etterforskerens vurdering av at enhver tilstand, laboratorieavvik eller andre årsaker potensielt kan skade forsøkspersonens sikkerhet, kompromittere vurderingen av studieresultater eller hindre forsøkspersonens etterlevelse av studien.
25. Avstå fra å følge studieprosedyrer, inkludert nødvendige oppfølgingsbesøk, eller manglende vilje til å samarbeide fullt ut med etterforskeren.

Ingen eksklusjonskriterier kan fravikes eller ignoreres.