トランスサイレチンアミロイドーシス心筋症に対するYOLT-201静注の有効性と安全性

包含基準:

1. 対象者は18歳から80歳までの男性または女性。

2. 「トランスサイレチンタンパク質心アミロイドーシスの診断と治療に関する専門家コンセンサス」に従ってトランスサイレチンアミロイド心筋症（ATTR-CM）と診断されており、遺伝性（ATTRm）型と野生型（ATTRwt）型の両方を含む。かつ次の基準を満たしていること。

   2.1. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) の機能クラス I ～ III。 2.2. スクリーニング時の 6 分間の歩行テスト距離 ≥150 m。 2.3. スクリーニング時のNT-proBNPレベル≧300 pg/mL。 2.4. 心エコー検査での心臓病変の証拠: 拡張期の左心室壁の厚さが 12 mm 以上。

3. ベースライン時の体重は 50 ～ 90 kg でなければなりません。

4. 被験者はスクリーニング時に次の臨床検査基準を満たさなければなりません。

   4.1. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、総ビリルビン（ギルバート症候群を除く）、および国際正規化比（INR）が正常上限範囲内にある。

   4.2 ギルバート症候群の病歴がある被験者の場合、総ビリルビン<2 × ULN。

   4.3 推定糸球体濾過量 (GFR) >45 mL/min/1.73 m2は、スクリーニング時の食事に合わせて調整された腎疾患における食事の修正方程式に基づいています。

   4.4 血小板数 ≥100 x 109/L。 4.5 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT)、プロトロンビン時間 (PT)、トロンビン生成時間 (TGT)、フィブリノーゲン、および d ダイマーが正常レベル内にある。

   4.6 N 末端プロ脳ナトリウム利尿ペプチド (NT-proBNP) <8500 pg/mL。 4.7 低密度リポタンパク質 (LDL) コレステロール <200 mg/dL。 4.8 ビタミン A > 正常下限値 (LLN)。 4.9 甲状腺刺激ホルモン (TSH) が正常範囲内。 4.10 ビタミン B12 レベル ≥ LLN。

5. 検査時から自主的に禁酒しなければなりません。

6. ATTR-CM に対する承認された治療がない（基準 A）、または ATTR-CM 治療にもかかわらず進行性疾患（基準 B）。

   基準 A: ATTR-CM に対する承認された治療法の欠如:

   ATTR-CM による治療は、対象者が居住する地域では承認されていません。

   被験者は、不耐症またはその他の医学的、経済的、および/またはその他の理由により、承認されたATTR-CM治療を受けることができません。

   基準 B: 少なくとも 6 か月間にわたる ATTR-CM の症状進行に関する研究者による評価。以下の基準をすべて満たします。

   心臓神経障害障害スコアの > 1 ポイントの増加。 家族性アミロイド多発ニューロパチーの疾患ステージが 1 ポイントを超える増加。 NIS スコア >5 ポイント。 体格指数 (BMI) >25 kg/m2×g/L。 6 分間の歩行テストの距離が 30 メートル短縮されました。 10 メートル歩行テストの速度が 20.1 メートル/秒減少します。 注：TTR低下治療（patisiran、inotersen）の投与歴のある被験者は除外されます。

7. 女性被験者は閉経後である必要があります。閉経後とは、他の医学的理由がなく、スクリーニング前の少なくとも 1 年間月経がないことと定義されます。
8. 生殖能力のある男性被験者、または妊娠を計画している女性パートナーは、スクリーニングから薬剤投与後84日間まで一貫して避妊しなければなりません。
9. 男性被験者は薬物投与後少なくとも84日間は精子を提供しないことに同意しなければならない。
10. 被験者は、YOLT-201の投与後少なくとも28日間は他の介入研究に参加しないことに同意しなければなりません。
11. 署名されたインフォームドコンセントを提供する能力。 除外基準を放棄することはできません。

除外基準:

1. 非TTRタンパク質アミロイドーシス（免疫グロブリン軽鎖（AL）アミロイドーシスなど）。
2. 脳アミロイド血管症。

3. 脂質ナノ粒子 (LNP) の成分に対するアレルギー、または関連する臨床検査異常または副作用を伴う LNP 成分への以前の曝露:

   3.1 ベースライン ALT または AST >3x ULN、または LNP 製品を受け取った後のベースライン値の 3 倍の増加。

   3.2 ベースライン INR、aPTT、または d-ダイマー >1.5x ULN。ベースラインがすでに正常値を上回っている場合は、ベースライン値の 1.5 倍です。

   3.3 LNP 治療に関連する副作用はグレード 3 以上 (CTCAE) と定義されます。 注射部位関連反応 (IRR) が発生した場合は、治療または注入の中止が必要であり、注入関連反応を軽減するために注入速度を遅くします。

4. 研究者は、LNP 治療に関連する有害事象は除外されるべきであると考えています。 指定された期間内での ATTR に対する指示された療法の使用:

   4.1 patisiran (LNP 低分子干渉 RNA siRNA) 治療製品。 4.1.1 パート 1: 治療歴。 4.1.2 パート 2: 最後の投与は、この研究サイクルの前 90 日以内に受けられました。

   4.2 Inotersen (アンチセンスオリゴヌクレオチド ASO)。 4.2.1 治療歴。 4.2.2 最後の投与は、この研究サイクルの前 160 日以内に受けました。 4.3 ヴトリシラン（治験用siRNA治療用GalNAcコンジュゲート）の以前の治療歴。

   4.4 タファミジス (TTR 安定剤): 最後の投与は治験薬投与の 14 日以内に行われました。

   4.5 ジフルニサル (TTR 安定剤): 最後の投与は治験薬投与の 3 日以内に行われました。

   4.5.1 ストレプトマイシンおよび/またはタウロデオキシコール酸 (TTR マトリックス溶媒): 最後の投与は治験薬投与前 14 日以内に受けた。

   4.5.2 ATTR-CMの治療に使用されるその他の薬剤：治験薬投与前に最終投与量が30日未満または5半減期（いずれか長い方）未満である。

5. 他の既知の基礎疾患（糖尿病性神経障害、自己免疫関連神経障害など）によって引き起こされる感覚神経障害、運動神経障害、または自律神経障害。
6. I型糖尿病、または5年以上II型糖尿病と診断されている。
7. -スクリーニング時またはスクリーニング前90日以内に現在または過去にニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIVの症状がある、または心不全症状が悪化している。
8. -スクリーニング前またはスクリーニング中の90日以内の心臓血管入院または侵襲性心臓処置。
9. -薬物投与後28日以内に予想される侵襲性心血管処置（冠動脈ステント留置術、ペースメーカー移植など）。
10. ビタミンAを補給できない、または補給したくない。
11. 研究開始前に必要な投薬治療計画を遵守できない、または遵守したくない。
12. 抗血小板薬（アスピリン クロピドグレルなど）または抗凝固療法（ワルファリン、ダビガトラン、アピキサバンなど）を治験薬の開始前 14 日以内に使用してください。
13. -血小板増加症の病歴または第V因子ライデンおよびプロトロンビンの変異検査陽性。
14. 予想生存期間は 2 年未満であるという調査員の評価。
15. 眼科検査所見はビタミンA欠乏症と一致していた。
16. 肝硬変の病歴。
17. -スクリーニング後14日以内の既知または疑いの全身性ウイルス、寄生虫、真菌感染、または細菌感染に対する抗生物質治療。
18. -スクリーニング時のB型肝炎、C型肝炎感染、B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性、またはC型肝炎ウイルス抗体（HCV Ab）の病歴。
19. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性歴。
20. -スクリーニング前1年以内の固形臓器移植（肝臓、心臓、その他の臓器）、骨髄移植、または計画的移植。 注：角膜移植歴または角膜移植予定はない。
21. -スクリーニング前5年以内の活動性悪性腫瘍。ただし、皮膚の基底細胞癌、適切に治療された皮膚の扁平上皮癌、適切に治療された子宮頸癌、または積極的な監視下にある低悪性度前立腺癌を除く。
22. -スクリーニング前3年以内のアルコール乱用または薬物乱用の履歴。
23. 妊娠の可能性がある女性、または現在授乳中の女性。
24. 何らかの状態、検査室の異常、またはその他の理由により、被験者の安全性が損なわれる可能性がある、研究結果の評価が損なわれる、または被験者の研究遵守が妨げられる可能性があるという治験責任医師の判断。
25. 必要なフォローアップ訪問を含む研究手順に従わないこと、または研究者に全面的に協力することを望まないこと。

除外基準を放棄したり無視したりすることはできません。