Eficácia e segurança do YOLT-201 intravenoso para cardiomiopatia por amiloidose transtirretina

Critério de inclusão:

1. Sujeitos do sexo masculino ou feminino, com idade entre 18 e 80 anos.

2. Diagnosticado com cardiomiopatia amiloide transtirretina (ATTR-CM) de acordo com o "Consenso de especialistas sobre diagnóstico e tratamento da amiloidose cardíaca com proteína transtirretina", incluindo os tipos hereditário (ATTRm) e tipo selvagem (ATTRwt); e atendendo aos seguintes critérios:

   2.1. Classe funcional I-III da New York Heart Association (NYHA). 2.2. Distância do teste de caminhada de seis minutos ≥150 m na triagem. 2.3. Nível de NT-proBNP ≥300 pg/mL na triagem. 2.4. Evidência de envolvimento cardíaco na ecocardiografia: espessura da parede do ventrículo esquerdo ≥12 mm na diástole.

3. O peso corporal deve estar entre 50 e 90 kg no início do estudo.

4. Os indivíduos devem atender aos seguintes critérios laboratoriais na triagem:

   4.1. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), bilirrubina total (excluindo síndrome de Gilbert) e razão normalizada internacional (INR) dentro da faixa do limite superior normal.

   4.2 Para indivíduos com história de síndrome de Gilbert, bilirrubina total <2 × LSN.

   4.3 Taxa de filtração glomerular estimada (TFG) >45 mL/min/1,73 m2 com base na equação Modificação da Dieta na Doença Renal ajustada para dieta na triagem.

   4.4 Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L. 4.5 Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT), tempo de protrombina (PT), tempo de geração de trombina (TGT), fibrinogênio e dímero d dentro dos níveis normais.

   4,6 Peptídeo natriurético pró-cérebro N-terminal (NT-proBNP) <8.500 pg/mL. 4.7 Colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) <200 mg/dL. 4,8 Vitamina A > limite inferior do normal (LIN). 4.9 Hormônio estimulador da tireoide (TSH) dentro da normalidade. 4.10 Nível de vitamina B12 ≥ LIN.

5. Deve abster-se voluntariamente de álcool a partir do momento da triagem.

6. Falta de tratamento aprovado para ATTR-CM (Critério A) ou doença progressiva apesar do tratamento com ATTR-CM (Critério B).

   Critério A: Falta de tratamento aprovado para ATTR-CM:

   A terapia dirigida por ATTR-CM não é aprovada na região onde o sujeito reside.

   O sujeito não pode receber tratamento ATTR-CM aprovado devido a intolerância ou outros motivos médicos, econômicos e/ou outros.

   Critério B: Avaliação pelo investigador da progressão sintomática na ATTR-CM durante pelo menos 6 meses e cumprimento de todos os seguintes critérios:

   Aumento na pontuação de Incapacidade de Neuropatia Cardíaca >1 ponto. Aumento no estágio da Doença da Polineuropatia Amilóide Familiar >1 ponto. Pontuação NIS >5 pontos. Índice de massa corporal (IMC) >25 kg/m2×g/L. Diminuição da distância do teste de caminhada de seis minutos em 30 metros. Diminuição da velocidade do teste de caminhada de 10 metros em 20,1 metros/segundo. Nota: Indivíduos com histórico de tratamento para redução de TTR (patisiran, inotersen) serão excluídos.

7. As mulheres devem estar na pós-menopausa: A pós-menopausa é definida como a ausência de menstruação por pelo menos 1 ano antes da triagem, sem quaisquer outras razões médicas.
8. Indivíduos do sexo masculino com potencial reprodutivo ou suas parceiras que planejam engravidar devem usar métodos contraceptivos de forma consistente desde a triagem até 84 dias após a administração do medicamento.
9. Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em não doar esperma por pelo menos 84 dias após a administração do medicamento.
10. Os participantes devem concordar em não participar de qualquer outro estudo de intervenção por pelo menos 28 dias após a administração de YOLT-201.
11. Capacidade de fornecer consentimento informado assinado. Nenhum critério de exclusão pode ser dispensado.

Critério de exclusão:

1. Amiloidose proteica não TTR, como amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina (AL).
2. Angiopatia amiloide cerebral.

3. Alergia a qualquer componente de nanopartículas lipídicas (LNP) ou exposição prévia a componentes de LNP com anomalias laboratoriais ou reações adversas associadas:

   3.1 ALT ou AST basal >3× LSN ou um aumento de 3 vezes o valor basal após receber um produto LNP.

   3.2 INR basal, aPTT ou dímero d >1,5× LSN; se a linha de base já estiver acima do normal, então 1,5 vezes o valor da linha de base.

   3.3 Qualquer reação adversa relacionada ao tratamento com LNP é definida como Grau 3 ou superior (CTCAE). As reações relacionadas ao local da injeção (RRP) requerem tratamento ou descontinuação da infusão, diminuindo a taxa de infusão para mitigar as reações relacionadas à infusão.

4. O investigador considera que quaisquer eventos adversos relacionados ao tratamento com LNP devem ser excluídos. Uso de qualquer terapia direcionada para ATTR dentro do prazo especificado:

   4.1 Produto de tratamento Patisiran (siRNA de RNA interferente pequeno LNP). 4.1.1 Parte 1: História do tratamento. 4.1.2 Parte 2: A última dose foi recebida 90 dias antes deste ciclo de estudo.

   4.2 Inotersen (oligonucleotídeo antisense ASO). 4.2.1 Histórico de tratamento. 4.2.2 A última dose foi recebida 160 dias antes deste ciclo de estudo. 4.3 Vutrisiran (conjugado terapêutico GalNAc de siRNA experimental) história de tratamento anterior.

   4.4 Tafamidis (estabilizador TTR): A última dose foi recebida menos de 14 dias antes da administração do medicamento em estudo.

   4.5 Diflunisal (estabilizador TTR): A última dose foi recebida menos de 3 dias antes da administração do medicamento em estudo.

   4.5.1 Estreptomicina e/ou/ácido taurodesoxicólico (solvente da matriz TTR): Última dose recebida menos de 14 dias antes da administração do medicamento em estudo.

   4.5.2 Qualquer outro medicamento usado para tratar ATTR-CM: A última dose recebida menos de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração do medicamento em estudo.

5. Neuropatia sensorial, motora ou autonômica causada por outras condições subjacentes conhecidas (como neuropatia diabética, neuropatia autoimune, etc.).
6. Diabetes tipo I ou com diagnóstico de diabetes tipo II há mais de 5 anos.
7. Sintomas atuais ou anteriores de classe IV da New York Heart Association (NYHA) na triagem ou dentro de 90 dias antes da triagem ou agravamento dos sintomas de insuficiência cardíaca.
8. Hospitalização cardiovascular ou procedimento cardíaco invasivo nos 90 dias anteriores à triagem ou durante a triagem.
9. Procedimentos cardiovasculares invasivos previstos (como implante de stent na artéria coronária, implante de marca-passo, etc.) dentro de 28 dias após a administração do medicamento.
10. Incapacidade ou falta de vontade de suplementar com vitamina A.
11. Incapacidade ou falta de vontade de aderir ao regime de tratamento medicamentoso necessário antes do início do estudo.
12. Use agentes antiplaquetários (como aspirina, clopidogrel) ou terapia anticoagulante (como varfarina, dabigatrana e apixabana) nos 14 dias anteriores ao início da medicação do estudo.
13. História de trombofilia ou teste de mutação positivo para fator V de Leiden e protrombina.
14. Avaliação do investigador de que a sobrevida esperada é inferior a 2 anos.
15. Os achados do exame oftalmológico foram consistentes com deficiência de vitamina A.
16. História de cirrose hepática.
17. Infecção sistêmica viral, parasitária ou fúngica conhecida ou suspeita ou tratamento com antibióticos para infecção bacteriana dentro de 14 dias após a triagem.
18. História de hepatite B, infecção por hepatite C, antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBsAg) ou anticorpo do vírus da hepatite C (HCV Ab) na triagem.
19. História de positividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
20. Transplante de órgãos sólidos (fígado, coração, outros órgãos), transplante de medula óssea dentro de 1 ano antes da triagem ou transplante planejado. Nota: Sem história de transplante de córnea ou transplante de córnea planejado.
21. Malignidade ativa nos 5 anos anteriores à triagem, excluindo carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele tratado adequadamente, carcinoma cervical tratado adequadamente ou carcinoma de próstata de baixo grau sob vigilância ativa.
22. História de abuso de álcool ou abuso de substâncias nos 3 anos anteriores à triagem.
23. Mulheres com potencial para engravidar ou que estejam amamentando.
24. O julgamento do investigador de que qualquer condição, anormalidade laboratorial ou outro motivo poderia potencialmente prejudicar a segurança do sujeito, comprometer a avaliação dos resultados do estudo ou impedir a conformidade do sujeito com o estudo.
25. Abster-se de cumprir os procedimentos do estudo, incluindo visitas de acompanhamento necessárias, ou falta de vontade de cooperar totalmente com o investigador.

Nenhum critério de exclusão pode ser dispensado ou ignorado.