Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem YOLT-201 bei Transthyretin-Amyloidose-Kardiomyopathie

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 80 Jahren.

2. Gemäß dem „Expert Consensus on Diagnosis and Treatment of Transthyretin Protein Cardiac Amyloidosis“ wurde Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-CM) diagnostiziert, einschließlich hereditärer (ATTRm) und Wildtyp-Typen (ATTRwt); und die folgenden Kriterien erfüllen:

   2.1. Funktionsklasse I-III der New York Heart Association (NYHA). 2.2. Sechsminütige Gehteststrecke ≥150 m beim Screening. 2.3. NT-proBNP-Spiegel ≥300 pg/ml beim Screening. 2.4. Hinweise auf eine Herzbeteiligung in der Echokardiographie: Wandstärke des linken Ventrikels ≥12 mm in der Diastole.

3. Das Körpergewicht muss zu Studienbeginn zwischen 50 und 90 kg liegen.

4. Die Probanden müssen beim Screening die folgenden Laborkriterien erfüllen:

   4.1. Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Gesamtbilirubin (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms) und International Normalized Ratio (INR) innerhalb des normalen oberen Grenzbereichs.

   4.2 Bei Personen mit Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte: Gesamtbilirubin <2 × ULN.

   4.3 Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >45 ml/min/1,73 m2 basierend auf der Gleichung „Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankungen“, angepasst an die Ernährung beim Screening.

   4.4 Thrombozytenzahl ≥100 x 109/L. 4.5 Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Prothrombinzeit (PT), Thrombinerzeugungszeit (TGT), Fibrinogen und D-Dimer innerhalb normaler Werte.

   4.6 N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid (NT-proBNP) <8500 pg/ml. 4.7 Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL) <200 mg/dl. 4.8 Vitamin A > untere Normgrenze (LLN). 4.9 Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) im Normbereich. 4.10 Vitamin-B12-Spiegel ≥ LLN.

5. Muss ab dem Zeitpunkt des Screenings freiwillig auf Alkohol verzichten.

6. Fehlen einer zugelassenen Behandlung für ATTR-CM (Kriterium A) oder fortschreitende Erkrankung trotz ATTR-CM-Behandlung (Kriterium B).

   Kriterium A: Fehlen einer zugelassenen Behandlung für ATTR-CM:

   Eine ATTR-CM-gesteuerte Therapie ist in der Region, in der die Person lebt, nicht zugelassen.

   Der Proband kann aufgrund einer Unverträglichkeit oder aus anderen medizinischen, wirtschaftlichen und/oder anderen Gründen keine zugelassene ATTR-CM-Behandlung erhalten.

   Kriterium B: Beurteilung des symptomatischen Fortschreitens bei ATTR-CM seit mindestens 6 Monaten und Erfüllung aller folgenden Kriterien durch den Prüfer:

   Anstieg der Herz-Neuropathie-Behinderung um mehr als 1 Punkt. Anstieg des Stadiums der familiären Amyloidpolyneuropathie um >1 Punkt. NIS-Punktzahl >5 Punkte. Body-Mass-Index (BMI) >25 kg/m2×g/L. Verkürzung der sechsminütigen Gehteststrecke um 30 Meter. Verringerung der 10-Meter-Gehtestgeschwindigkeit um 20,1 Meter/Sekunde. Hinweis: Personen, die in der Vergangenheit TTR-senkende Behandlungen (Patisiran, Inotersen) erhalten haben, werden ausgeschlossen.

7. Weibliche Probanden müssen postmenopausal sein: Postmenopausal ist definiert als das Ausbleiben der Menstruation für mindestens 1 Jahr vor dem Screening ohne andere medizinische Gründe.
8. Männliche Personen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial oder ihre Partnerinnen, die eine Schwangerschaft planen, müssen vom Screening bis zum 84. Tag nach der Verabreichung des Arzneimittels konsequent Verhütungsmittel anwenden.
9. Männliche Probanden müssen zustimmen, mindestens 84 Tage nach der Verabreichung des Arzneimittels kein Sperma zu spenden.
10. Die Probanden müssen zustimmen, mindestens 28 Tage nach der Verabreichung von YOLT-201 nicht an einer anderen Interventionsstudie teilzunehmen.
11. Fähigkeit, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben. Auf Ausschlusskriterien kann nicht verzichtet werden.

Ausschlusskriterien:

1. Nicht-TTR-Protein-Amyloidose, wie z. B. Amyloidose der leichten Immunglobulinkette (AL).
2. Zerebrale Amyloidangiopathie.

3. Allergie gegen einen Bestandteil von Lipid-Nanopartikeln (LNP) oder früherer Kontakt mit LNP-Bestandteilen mit damit verbundenen Laboranomalien oder Nebenwirkungen:

   3.1 Ausgangs-ALT oder AST > 3× ULN oder ein Anstieg um das Dreifache des Ausgangswerts nach Erhalt eines LNP-Produkts.

   3.2 Ausgangs-INR, aPTT oder D-Dimer > 1,5× ULN; wenn der Ausgangswert bereits über dem Normalwert liegt, dann das 1,5-fache des Ausgangswertes.

   3.3 Jede Nebenwirkung im Zusammenhang mit der LNP-Behandlung wird als Grad 3 oder höher (CTCAE) definiert. Reaktionen an der Injektionsstelle (IRR) erfordern eine Behandlung oder einen Abbruch der Infusion, wobei die Infusionsrate verlangsamt wird, um infusionsbedingte Reaktionen abzuschwächen.

4. Der Prüfer ist der Ansicht, dass alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der LNP-Behandlung ausgeschlossen werden sollten. Anwendung einer gezielten Therapie gegen ATTR innerhalb des angegebenen Zeitrahmens:

   4.1 Behandlungsprodukt mit Patisiran (LNP small interfering RNA siRNA). 4.1.1 Teil 1: Behandlungsgeschichte. 4.1.2 Teil 2: Die letzte Dosis wurde innerhalb von 90 Tagen vor diesem Studienzyklus erhalten.

   4.2 Inotersen (Antisense-Oligonukleotid ASO). 4.2.1 Behandlungsgeschichte. 4.2.2 Die letzte Dosis wurde innerhalb von 160 Tagen vor diesem Studienzyklus erhalten. 4.3 Vutrisiran (prüfendes siRNA-therapeutisches GalNAc-Konjugat) Vorgeschichte der Behandlung.

   4.4 Tafamidis (TTR-Stabilisator): Die letzte Dosis wurde weniger als 14 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments erhalten.

   4.5 Diflunisal (TTR-Stabilisator): Die letzte Dosis wurde weniger als 3 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments eingenommen.

   4.5.1 Streptomycin und/oder Taurodesoxycholsäure (TTR-Matrixlösungsmittel): Die letzte Dosis wurde weniger als 14 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments eingenommen.

   4.5.2 Alle anderen Medikamente zur Behandlung von ATTR-CM: Die letzte Dosis wurde vor der Verabreichung des Studienmedikaments weniger als 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eingenommen.

5. Sensorische, motorische oder autonome Neuropathie, die durch andere bekannte Grunderkrankungen (wie diabetische Neuropathie, autoimmunbedingte Neuropathie usw.) verursacht wird.
6. Typ-I-Diabetes oder seit mehr als 5 Jahren Typ-II-Diabetes diagnostiziert.
7. Aktuelle oder frühere Symptome der Klasse IV der New York Heart Association (NYHA) beim Screening oder innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening oder sich verschlimmernde Herzinsuffizienzsymptome.
8. Kardiovaskulärer Krankenhausaufenthalt oder invasiver Herzeingriff innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening oder während des Screenings.
9. Voraussichtliche invasive kardiovaskuläre Eingriffe (z. B. Stenting der Koronararterien, Implantation eines Herzschrittmachers usw.) innerhalb von 28 Tagen nach der Verabreichung des Arzneimittels.
10. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Vitamin A zu ergänzen.
11. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, sich vor Studienbeginn an das erforderliche medikamentöse Behandlungsschema zu halten.
12. Verwenden Sie Thrombozytenaggregationshemmer (wie Aspirin Clopidogrel) oder eine gerinnungshemmende Therapie (wie Warfarin, Dabigatran und Apixaban) innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
13. Thrombophilie in der Anamnese oder positiver Mutationstest auf Faktor V Leiden und Prothrombin.
14. Nach Einschätzung des Prüfarztes beträgt die erwartete Überlebenszeit weniger als 2 Jahre.
15. Die augenärztlichen Untersuchungsbefunde stimmten mit einem Vitamin-A-Mangel überein.
16. Vorgeschichte einer Leberzirrhose.
17. Bekannte oder vermutete systemische Virus-, Parasiten- oder Pilzinfektion oder Antibiotikabehandlung bei bakterieller Infektion innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening.
18. Vorgeschichte einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion, eines positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) oder eines Hepatitis-C-Virus-Antikörpers (HCV-Ab) beim Screening.
19. Vorgeschichte einer Positivität gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
20. Transplantation solider Organe (Leber, Herz, andere Organe), Knochenmarktransplantation innerhalb eines Jahres vor dem Screening oder geplante Transplantation. Hinweis: Keine Vorgeschichte einer Hornhauttransplantation oder einer geplanten Hornhauttransplantation.
21. Aktive Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, ausgenommen Basalzellkarzinom der Haut, ausreichend behandeltes Plattenepithelkarzinom der Haut, ausreichend behandeltes Zervixkarzinom oder niedriggradiges Prostatakarzinom unter aktiver Überwachung.
22. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening.
23. Frauen im gebärfähigen Alter oder stillende Frauen.
24. Die Einschätzung des Prüfers, dass ein Zustand, eine Laboranomalie oder ein anderer Grund möglicherweise die Sicherheit des Probanden gefährden, die Beurteilung der Studienergebnisse gefährden oder die Einhaltung der Studie durch den Probanden behindern könnte.
25. Unterlassen Sie die Einhaltung von Studienabläufen, einschließlich erforderlicher Nachuntersuchungen, oder die mangelnde Bereitschaft, vollständig mit dem Prüfer zusammenzuarbeiten.

Es können keine Ausschlusskriterien außer Acht gelassen oder ignoriert werden.