Eficacia y seguridad del YOLT-201 intravenoso para la miocardiopatía por amiloidosis por transtiretina

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos, de 18 a 80 años.

2. Diagnosticado con miocardiopatía amiloide por transtiretina (ATTR-CM) de acuerdo con el "Consenso de expertos sobre diagnóstico y tratamiento de la amiloidosis cardíaca por proteína transtiretina", incluidos los tipos hereditarios (ATTRm) y de tipo salvaje (ATTRwt); y cumpliendo los siguientes criterios:

   2.1. Clase funcional I-III de la New York Heart Association (NYHA). 2.2. Distancia de prueba de caminata de seis minutos ≥150 m en el momento de la selección. 2.3. Nivel de NT-proBNP ≥300 pg/ml en el momento del cribado. 2.4. Evidencia de afectación cardíaca en la ecocardiografía: espesor de la pared del ventrículo izquierdo ≥12 mm en diástole.

3. El peso corporal debe estar entre 50 y 90 kg al inicio del estudio.

4. Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio en el momento de la selección:

   4.1. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina total (excluido el síndrome de Gilbert) y índice internacional normalizado (INR) dentro del rango del límite superior normal.

   4.2 Para sujetos con antecedentes de síndrome de Gilbert, bilirrubina total <2 × LSN.

   4.3 Tasa de filtración glomerular (TFG) estimada >45 ml/min/1,73 m2 basado en la ecuación de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal ajustada a la dieta en el momento del cribado.

   4.4 Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L. 4.5 Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), tiempo de protrombina (PT), tiempo de generación de trombina (TGT), fibrinógeno y dímero D dentro de niveles normales.

   4,6 Propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) <8500 pg/mL. 4.7 Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) <200 mg/dL. 4.8 Vitamina A > límite inferior normal (LIN). 4.9 Hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. 4.10 Nivel de vitamina B12 ≥ LIN.

5. Debe abstenerse voluntariamente de alcohol a partir del momento del examen.

6. Falta de tratamiento aprobado para ATTR-CM (Criterio A) o enfermedad progresiva a pesar del tratamiento ATTR-CM (Criterio B).

   Criterio A: Falta de tratamiento aprobado para ATTR-CM:

   La terapia dirigida por ATTR-CM no está aprobada en la región donde reside el sujeto.

   El sujeto no puede recibir el tratamiento ATTR-CM aprobado debido a intolerancia u otras razones médicas, económicas y/o de otro tipo.

   Criterio B: Evaluación por parte del investigador de la progresión sintomática en ATTR-CM durante al menos 6 meses y que cumpla con todos los criterios siguientes:

   Aumento de la puntuación de discapacidad por neuropatía cardíaca >1 punto. Aumento del estadio de la enfermedad de polineuropatía amiloide familiar >1 punto. Puntuación NIS >5 puntos. Índice de masa corporal (IMC) >25 kg/m2×g/L. Disminución de la distancia de la prueba de caminata de seis minutos en 30 metros. Disminución de la velocidad de la prueba de marcha de 10 metros en 20,1 metros/segundo. Nota: Se excluirán los sujetos con antecedentes de haber recibido tratamientos reductores de TTR (patisiran, inotersen).

7. Las mujeres deben ser posmenopáusicas: la posmenopáusica se define como la ausencia de menstruación durante al menos 1 año antes de la evaluación sin ningún otro motivo médico.
8. Los sujetos masculinos con potencial reproductivo o sus parejas femeninas que planeen concebir deben usar anticonceptivos de manera constante desde la evaluación hasta los 84 días posteriores a la administración del medicamento.
9. Los varones deben aceptar no donar esperma durante al menos 84 días después de la administración del fármaco.
10. Los sujetos deben aceptar no participar en ningún otro estudio de intervención durante al menos 28 días después de la administración de YOLT-201.
11. Capacidad para proporcionar consentimiento informado firmado. No se puede renunciar a ningún criterio de exclusión.

Criterio de exclusión:

1. Amiloidosis por proteínas distintas de TTR, como la amiloidosis de cadena ligera de inmunoglobulina (AL).
2. Angiopatía amiloide cerebral.

3. Alergia a cualquier componente de la nanopartícula lipídica (LNP) o exposición previa a componentes de LNP con anomalías de laboratorio asociadas o reacciones adversas:

   3.1 ALT o AST inicial >3 × LSN o un aumento de 3 veces el valor inicial después de recibir un producto LNP.

   3.2 INR inicial, aPTT o dímero D >1,5 × LSN; si el valor inicial ya está por encima de lo normal, entonces 1,5 veces el valor inicial.

   3.3 Cualquier reacción adversa relacionada con el tratamiento con LNP se define como Grado 3 o superior (CTCAE). Las reacciones relacionadas con el lugar de la inyección (IRR) requieren tratamiento o interrupción de la infusión, lo que reduce la velocidad de la infusión para mitigar las reacciones relacionadas con la infusión.

4. El investigador considera que se debe excluir cualquier evento adverso relacionado con el tratamiento con LNP. Uso de cualquier terapia dirigida para ATTR dentro del plazo especificado:

   4.1 Producto de tratamiento con patisirán (ARNip de ARN de interferencia pequeño de LNP). 4.1.1 Parte 1: Historia del tratamiento. 4.1.2 Parte 2: La última dosis se recibió dentro de los 90 días anteriores a este ciclo de estudio.

   4.2 Inotersen (oligonucleótido antisentido ASO). 4.2.1 Historia del tratamiento. 4.2.2 La última dosis se recibió dentro de los 160 días anteriores a este ciclo de estudio. 4.3 Historial de tratamiento previo de vutrisiran (conjugado de GalNAc terapéutico de ARNip en investigación).

   4.4 Tafamidis (estabilizador de TTR): la última dosis se recibió menos de 14 días antes de la administración del fármaco del estudio.

   4.5 Diflunisal (estabilizador de TTR): la última dosis se recibió menos de 3 días antes de la administración del fármaco del estudio.

   4.5.1 Estreptomicina y/o ácido taurodesoxicólico (disolvente de matriz TTR): última dosis recibida menos de 14 días antes de la administración del fármaco del estudio.

   4.5.2 Cualquier otro medicamento utilizado para tratar ATTR-CM: la última dosis se recibió menos de 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la administración del fármaco del estudio.

5. Neuropatía sensorial, motora o autónoma causada por otras afecciones subyacentes conocidas (como neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el sistema autoinmune, etc.).
6. Diabetes tipo I o diagnosticado con diabetes tipo II durante más de 5 años.
7. Síntomas de clase IV actuales o anteriores de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la evaluación o dentro de los 90 días anteriores a la evaluación o empeoramiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca.
8. Hospitalización cardiovascular o procedimiento cardíaco invasivo dentro de los 90 días anteriores a la evaluación o durante la evaluación.
9. Procedimientos cardiovasculares invasivos previstos (como colocación de stent en las arterias coronarias, implantación de marcapasos, etc.) dentro de los 28 días posteriores a la administración del fármaco.
10. Incapacidad o falta de voluntad para complementar con vitamina A.
11. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con el régimen de tratamiento con medicamentos requerido antes del inicio del estudio.
12. Use agentes antiplaquetarios (como aspirina clopidogrel) o terapia anticoagulante (como warfarina, dabigatrán y apixaban) dentro de los 14 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.
13. Historia de trombofilia o pruebas de mutación positivas para factor V Leiden y protrombina.
14. Evaluación del investigador de que la supervivencia esperada es inferior a 2 años.
15. Los hallazgos del examen oftalmológico fueron compatibles con deficiencia de vitamina A.
16. Historia de cirrosis hepática.
17. Infección viral, parasitaria o fúngica sistémica conocida o sospechada o tratamiento con antibióticos para una infección bacteriana dentro de los 14 días posteriores a la detección.
18. Antecedentes de hepatitis B, infección por hepatitis C, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCV Ab) positivos en el momento de la selección.
19. Historia de positividad del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
20. Trasplante de órganos sólidos (hígado, corazón, otros órganos), trasplante de médula ósea dentro del año anterior al cribado o trasplante planificado. Nota: No hay antecedentes de trasplante de córnea ni de trasplante de córnea planificado.
21. Malignidad activa dentro de los 5 años anteriores a la selección, excluyendo el carcinoma de células basales de piel, el carcinoma de células escamosas de piel tratado adecuadamente, el carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o el carcinoma de próstata de bajo grado bajo vigilancia activa.
22. Historial de abuso de alcohol o abuso de sustancias dentro de los 3 años anteriores a la evaluación.
23. Mujeres en edad fértil o en período de lactancia.
24. El juicio del investigador de que cualquier condición, anomalía de laboratorio u otra razón podría potencialmente dañar la seguridad del sujeto, comprometer la evaluación de los resultados del estudio o dificultar el cumplimiento del estudio por parte del sujeto.
25. Abstenerse de cumplir con los procedimientos del estudio, incluidas las visitas de seguimiento requeridas, o la falta de voluntad para cooperar plenamente con el investigador.

No se puede renunciar ni ignorar ningún criterio de exclusión.