Laskimonsisäisen YOLT-201:n teho ja turvallisuus transtyretiiniamyloidoosin kardiomyopatiassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18–80-vuotiaat mies- tai naispuoliset koehenkilöt.

2. Diagnosoitu transtyretiiniamyloidikardiomyopatia (ATTR-CM) "Transtyretiiniproteiinin sydämen amyloidoosin diagnosointia ja hoitoa koskevan asiantuntijakonsensuksen" mukaisesti, mukaan lukien sekä perinnölliset (ATTRm) että villityypin (ATTRwt) tyypit; ja täyttää seuraavat kriteerit:

   2.1. New York Heart Associationin (NYHA) toimintaluokka I-III. 2.2. Kuuden minuutin kävelytestietäisyys ≥150 m seulonnassa. 2.3. NT-proBNP-taso ≥300 pg/ml seulonnassa. 2.4. Todisteet sydämen vaikutuksesta kaikukardiografiassa: vasemman kammion seinämän paksuus ≥12 mm diastolessa.

3. Ruumiinpainon on oltava lähtötilanteessa 50–90 kg.

4. Koehenkilöiden on täytettävä seuraavat laboratoriokriteerit seulonnassa:

   4.1. Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST), kokonaisbilirubiini (paitsi Gilbertin oireyhtymä) ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) normaalin ylärajan sisällä.

   4.2 Henkilöillä, joilla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini <2 × ULN.

   4.3 Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) >45 ml/min/1,73 m2 perustuu ruokavalion muuttaminen munuaissairaudessa -yhtälöön, joka on mukautettu ruokavalioon seulonnassa.

   4.4 Verihiutaleiden määrä ≥100 x 109/l. 4.5 Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT), protrombiiniaika (PT), trombiinin muodostumisaika (TGT), fibrinogeeni ja d-dimeeri normaalitasoilla.

   4.6 N-terminaalinen pro-aivojen natriureettinen peptidi (NT-proBNP) <8500 pg/ml. 4.7 Matalatiheyksisten lipoproteiinien (LDL) kolesteroli <200 mg/dl. 4.8 A-vitamiini > normaalin alaraja (LLN). 4.9 Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) normaalialueella. 4.10 B12-vitamiinitaso ≥ LLN.

5. Alkoholia tulee vapaaehtoisesti välttää seulonnasta alkaen.

6. Hyväksytyn hoidon puute ATTR-CM:lle (kriteeri A) tai etenevä sairaus ATTR-CM-hoidosta huolimatta (kriteeri B).

   Kriteeri A: Hyväksytyn hoidon puute ATTR-CM:lle:

   ATTR-CM-ohjattua hoitoa ei ole hyväksytty alueella, jossa kohde asuu.

   Kohde ei voi saada hyväksyttyä ATTR-CM-hoitoa intoleranssin tai muiden lääketieteellisten, taloudellisten ja/tai muiden syiden vuoksi.

   Kriteeri B: Tutkijan arvio ATTR-CM:n oireiden etenemisestä vähintään 6 kuukauden ajan ja kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

   Sydänneuropatian vajaatoiminnan pistemäärän nousu > 1 piste. Familiaalisen amyloidipolyneuropatiatairauden vaiheen nousu > 1 piste. NIS-pisteet >5 pistettä. Painoindeksi (BMI) >25 kg/m2 × g/l. Pienennä kuuden minuutin kävelytestin matkaa 30 metrillä. 10 metrin kävelytestin nopeus laskee 20,1 metrillä sekunnissa. Huomautus: Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet TTR:ää alentavia hoitoja (patisiran, inotersen), suljetaan pois.

7. Naishenkilöiden tulee olla postmenopausaalisia: Postmenopausaalisella tarkoitetaan kuukautisten poissaoloa vähintään 1 vuoden ajan ennen seulontaa ilman muita lääketieteellisiä syitä.
8. Lisääntymiskykyisten miesten tai heidän raskautta suunnittelevien naispuolisten kumppanien on käytettävä ehkäisyä johdonmukaisesti seulonnasta 84 päivän ajan lääkkeen annon jälkeen.
9. Miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä vähintään 84 päivään lääkkeen antamisen jälkeen.
10. Tutkittavien on suostuttava olemaan osallistumatta mihinkään muuhun interventiotutkimukseen vähintään 28 päivään YOLT-201:n annon jälkeen.
11. Kyky antaa allekirjoitettu tietoinen suostumus. Mitään poissulkemiskriteereistä ei voida luopua.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ei-TTR-proteiinin amyloidoosi, kuten immunoglobuliinin kevyen ketjun (AL) amyloidoosi.
2. Aivojen amyloidiangiopatia.

3. Allergia jollekin lipidinanohiukkasen (LNP) komponentille tai aiempi altistuminen LNP-komponenteille ja siihen liittyviä laboratoriopoikkeavuuksia tai haittavaikutuksia:

   3.1 Lähtötason ALT tai AST > 3 × ULN tai nousu 3 kertaa perusarvoon LNP-tuotteen vastaanottamisen jälkeen.

   3.2 Perustason INR, aPTT tai d-dimeeri > 1,5 × ULN; jos perusviiva on jo normaalia korkeampi, niin 1,5 kertaa perusarvo.

   3.3 Kaikki LNP-hoitoon liittyvät haittavaikutukset määritellään asteen 3 tai sitä korkeammiksi (CTCAE). Injektiokohtaan liittyvät reaktiot (IRR) vaativat hoitoa tai infuusion keskeyttämistä, mikä hidastaa infuusionopeutta infuusioon liittyvien reaktioiden lieventämiseksi.

4. Tutkijan mielestä kaikki LNP-hoitoon liittyvät haittatapahtumat tulisi sulkea pois. Minkä tahansa suunnatun ATTR-hoidon käyttö määritetyn ajan kuluessa:

   4.1 Patisiran (LNP pieni häiritsevä RNA siRNA) -hoitotuote. 4.1.1 Osa 1: Hoitohistoria. 4.1.2 Osa 2: Viimeinen annos saatiin 90 päivän sisällä ennen tätä tutkimusjaksoa.

   4.2 Inotersen (antisense-oligonukleotidi ASO). 4.2.1 Hoitohistoria. 4.2.2 Viimeinen annos saatiin 160 päivän sisällä ennen tätä tutkimusjaksoa. 4.3 Vutrisiran (tutkimuksellinen siRNA-terapeuttinen GalNAc-konjugaatti) aikaisempi hoitohistoria.

   4.4 Tafamidis (TTR-stabilisaattori): Viimeinen annos annettiin alle 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista.

   4.5 Diflunisaali (TTR:n stabilointiaine): Viimeinen annos annettiin alle 3 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista.

   4.5.1 Streptomysiini ja/tai/taurodeoksikoolihappo (TTR-matriksiliuotin): Viimeinen annos annettiin alle 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista.

   4.5.2 Kaikki muut ATTR-CM:n hoitoon käytettävät lääkkeet: Viimeinen annos annettiin alle 30 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimuslääkkeen antamista.

5. Sensorinen, motorinen tai autonominen neuropatia, joka johtuu muista tunnetuista perussairauksista (kuten diabeettinen neuropatia, autoimmuuniperäinen neuropatia jne.).
6. Tyypin I diabetes tai jolla on diagnosoitu tyypin II diabetes yli 5 vuotta.
7. Nykyiset tai aiemmat New York Heart Associationin (NYHA) luokan IV oireet seulonnassa tai 90 päivän sisällä ennen seulontaa tai sydämen vajaatoiminnan oireiden paheneminen.
8. Kardiovaskulaarinen sairaalahoito tai invasiivinen sydäntoimenpide 90 päivän sisällä ennen seulontaa tai seulonnan aikana.
9. Odotetut invasiiviset sydän- ja verisuonitoimenpiteet (kuten sepelvaltimon stentointi, sydämentahdistimen implantointi jne.) 28 päivän sisällä lääkkeen antamisesta.
10. Kyvyttömyys tai haluttomuus täydentää A-vitamiinia.
11. Kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa vaadittua lääkehoito-ohjelmaa ennen tutkimuksen aloittamista.
12. Käytä verihiutaleiden toimintaa estäviä aineita (kuten aspiriiniklopidogreelia) tai antikoagulanttihoitoa (kuten varfariinia, dabigatraania ja apiksabaania) 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkityksen aloittamista.
13. Aiempi trombofilia tai positiivinen mutaatiotesti tekijä V Leidenin ja protrombiinin suhteen.
14. Tutkijan arvio, että odotettu eloonjääminen on alle 2 vuotta.
15. Silmätutkimuksen löydökset olivat yhdenmukaisia ​​A-vitamiinin puutteen kanssa.
16. Maksakirroosin historia.
17. Tunnettu tai epäilty systeeminen virus-, lois- tai sieni-infektio tai bakteeri-infektion antibioottihoito 14 päivän sisällä seulonnan jälkeen.
18. Aiempi hepatiitti B, hepatiitti C -infektio, positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti C -viruksen vasta-aine (HCV Ab) seulonnassa.
19. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisuus historiassa.
20. Kiinteän elimen siirto (maksa, sydän, muut elimet), luuytimensiirto 1 vuoden sisällä ennen seulontaa tai suunniteltu elinsiirto. Huomautus: Ei aiempia sarveiskalvonsiirtoja tai suunniteltuja sarveiskalvonsiirtoja.
21. Aktiivinen pahanlaatuisuus 5 vuoden sisällä ennen seulontaa, lukuun ottamatta ihon tyvisolusyöpää, riittävästi hoidettua ihon okasolusyöpää, riittävästi hoidettua kohdunkaulan karsinoomaa tai matala-asteista eturauhassyöpää aktiivisessa seurannassa.
22. Alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö 3 vuoden aikana ennen seulontaa.
23. Hedelmällisessä iässä olevat tai tällä hetkellä imettävät naiset.
24. Tutkijan arvio siitä, että mikä tahansa tila, laboratoriopoikkeavuus tai muu syy voi mahdollisesti haitata tutkittavan turvallisuutta, vaarantaa tutkimustulosten arvioinnin tai haitata tutkittavan noudattamista tutkimuksessa.
25. Vältä tutkimusmenettelyjen noudattamista, mukaan lukien vaaditut seurantakäynnit, tai haluttomuutta tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa.

Mitään poissulkemiskriteereistä ei voida luopua tai jättää huomiotta.