Эффективность и безопасность внутривенного введения YOLT-201 при транстиретиновом амилоидозе, кардиомиопатии

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 80 лет.

2. Установлен диагноз транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии (ATTR-CM) согласно «Экспертному консенсусу по диагностике и лечению транстиретинового белкового сердечного амилоидоза», включая как наследственный (ATTRm), так и дикий тип (ATTRwt); и отвечающий следующим критериям:

   2.1. Функциональный класс I-III Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). 2.2. Шестиминутная ходьба на дистанцию ​​≥150 м при скрининге. 2.3. Уровень NT-proBNP ≥300 пг/мл при скрининге. 2.4. Признаки поражения сердца при эхокардиографии: толщина стенки левого желудочка ≥12 мм в диастолу.

3. Исходная масса тела должна составлять от 50 до 90 кг.

4. Субъекты должны соответствовать следующим лабораторным критериям при скрининге:

   4.1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий билирубин (исключая синдром Жильбера) и международное нормализованное соотношение (МНО) находятся в пределах верхней границы нормы.

   4.2. У пациентов с синдромом Жильбера в анамнезе общий билирубин <2 × ВГН.

   4.3 Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >45 мл/мин/1,73 м2 на основе уравнения «Модификация диеты при заболеваниях почек», скорректированного с учетом диеты при скрининге.

   4.4 Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л. 4.5 Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), время образования тромбина (ТГТ), фибриноген и d-димер в пределах нормы.

   4.6 N-концевой промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP) <8500 пг/мл. 4.7 Холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) <200 мг/дл. 4.8 Витамин А > нижней границы нормы (НПН). 4.9 Тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормы. 4.10 Уровень витамина B12 ≥ LLN.

5. Должен добровольно воздерживаться от употребления алкоголя, начиная с момента скрининга.

6. Отсутствие одобренного лечения ATTR-CM (критерий А) или прогрессирование заболевания, несмотря на лечение ATTR-CM (критерий B).

   Критерий А: Отсутствие одобренного лечения ATTR-CM:

   Терапия, направленная на ATTR-CM, не одобрена в регионе проживания субъекта.

   Субъект не может получить утвержденное лечение ATTR-CM из-за непереносимости или других медицинских, экономических и/или других причин.

   Критерий B: Оценка исследователем симптоматического прогрессирования ATTR-CM в течение как минимум 6 месяцев и соответствия всем следующим критериям:

   Увеличение показателя инвалидности при сердечной невропатии >1 балла. Увеличение стадии семейной амилоидной полиневропатии >1 балла. Оценка НИШ >5 баллов. Индекс массы тела (ИМТ) >25 кг/м2×г/л. Уменьшение дистанции шестиминутного теста ходьбы на 30 метров. Снижение скорости при ходьбе на 10 метров на 20,1 метра в секунду. Примечание. Субъекты, в анамнезе получавшие лечение, снижающее TTR (патисиран, инотерсен), будут исключены.

7. Субъекты женского пола должны находиться в постменопаузе: Постменопауза определяется как отсутствие менструации в течение как минимум 1 года до скрининга без каких-либо других медицинских причин.
8. Субъекты мужского пола с репродуктивным потенциалом или их партнерши, планирующие зачатие, должны постоянно использовать средства контрацепции с момента скрининга и в течение 84 дней после приема препарата.
9. Субъекты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму в течение как минимум 84 дней после приема препарата.
10. Субъекты должны согласиться не участвовать в каких-либо других интервенционных исследованиях в течение как минимум 28 дней после введения YOLT-201.
11. Возможность предоставить подписанное информированное согласие. Никакие критерии исключения не могут быть отменены.

Критерий исключения:

1. Белковый амилоидоз, не связанный с TTR, например, амилоидоз легкой цепи иммуноглобулина (AL).
2. Церебральная амилоидная ангиопатия.

3. Аллергия на любой компонент липидных наночастиц (ЛНЧ) или предыдущее воздействие компонентов ЛНЧ с соответствующими лабораторными отклонениями или побочными реакциями:

   3.1 Исходный уровень АЛТ или АСТ >3× ВГН или увеличение в 3 раза исходного значения после приема продукта LNP.

   3.2 Исходное МНО, АЧТВ или d-димер >1,5× ВГН; если базовый уровень уже выше нормы, то в 1,5 раза больше базового значения.

   3.3 Любая нежелательная реакция, связанная с лечением ЛНП, определяется как степень 3 или выше (CTCAE). Реакции, связанные с местом инъекции (IRR), требуют лечения или прекращения инфузии, замедления скорости инфузии для смягчения реакций, связанных с инфузией.

4. Исследователь считает, что любые нежелательные явления, связанные с лечением ЛНП, должны быть исключены. Использование любой направленной терапии ATTR в указанные сроки:

   4.1. Патисиран (малая интерферирующая РНК-миРНК LNP). Лекарственный препарат. 4.1.1 Часть 1: История лечения. 4.1.2 Часть 2: Последняя доза была получена в течение 90 дней до этого цикла исследования.

   4.2 Инотерсен (антисмысловой олигонуклеотид АСО). 4.2.1. История лечения. 4.2.2 Последняя доза была получена в течение 160 дней до этого цикла исследования. 4.3 Вутрисиран (исследуемый терапевтический конъюгат миРНК GalNAc) в анамнезе предыдущего лечения.

   4.4 Тафамидис (стабилизатор TTR): Последняя доза была получена менее чем за 14 дней до введения исследуемого препарата.

   4.5 Дифлунисал (стабилизатор TTR): последняя доза была получена менее чем за 3 дня до введения исследуемого препарата.

   4.5.1 Стрептомицин и/или тауродезоксихолевая кислота (растворитель матрицы TTR): Последняя доза получена менее чем за 14 дней до введения исследуемого препарата.

   4.5.2 Любое другое лекарство, используемое для лечения ATTR-CM: последняя доза была получена менее чем за 30 дней или за 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до введения исследуемого препарата.

5. Сенсорная, моторная или вегетативная невропатия, вызванная другими известными заболеваниями (такими как диабетическая невропатия, аутоиммунная невропатия и т. д.).
6. Сахарный диабет I типа или диагностированный диабет II типа более 5 лет.
7. Текущие или предыдущие симптомы IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) при скрининге или в течение 90 дней до скрининга или ухудшение симптомов сердечной недостаточности.
8. Госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний или инвазивная кардиологическая процедура в течение 90 дней до скрининга или во время скрининга.
9. Предполагаемые инвазивные сердечно-сосудистые процедуры (такие как стентирование коронарной артерии, имплантация кардиостимулятора и т. д.) в течение 28 дней после введения препарата.
10. Невозможность или нежелание принимать витамин А.
11. Неспособность или нежелание соблюдать необходимую схему лечения лекарствами до начала исследования.
12. Используйте антиагреганты (например, аспирин, клопидогрел) или антикоагулянтную терапию (например, варфарин, дабигатран и апиксабан) в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.
13. Тромбофилия в анамнезе или положительные мутационные тесты на фактор V Лейдена и протромбин.
14. По оценке исследователя, ожидаемая выживаемость составляет менее 2 лет.
15. Результаты офтальмологического обследования соответствовали дефициту витамина А.
16. В анамнезе цирроз печени.
17. Известная или подозреваемая системная вирусная, паразитарная или грибковая инфекция или лечение антибиотиками бактериальной инфекции в течение 14 дней после скрининга.
18. В анамнезе гепатит B, инфекция гепатита C, положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитела к вирусу гепатита C (HCV Ab) при скрининге.
19. История положительного результата на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
20. Трансплантация твердых органов (печени, сердца, других органов), трансплантация костного мозга в течение 1 года до скрининга или плановая трансплантация. Примечание. В анамнезе нет трансплантации роговицы или запланированной трансплантации роговицы.
21. Активная злокачественная опухоль в течение 5 лет до скрининга, за исключением базальноклеточного рака кожи, адекватно леченного плоскоклеточного рака кожи, адекватно леченного рака шейки матки или рака предстательной железы низкой степени злокачественности под активным наблюдением.
22. История злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами в течение 3 лет до скрининга.
23. Женщины детородного возраста или в настоящее время кормящие грудью.
24. Заключение исследователя о том, что любое состояние, лабораторные отклонения или другая причина могут потенциально нанести вред безопасности субъекта, поставить под угрозу оценку результатов исследования или помешать субъекту соблюдать условия исследования.
25. Воздержитесь от соблюдения процедур исследования, включая необходимые последующие визиты, или от нежелания полностью сотрудничать с исследователем.

Никакие критерии исключения не могут быть отменены или проигнорированы.