Efficacité et innocuité du YOLT-201 intraveineux pour la cardiomyopathie à l'amylose à transthyrétine

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins ou féminins, âgés de 18 à 80 ans.

2. Diagnostiqué avec une cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine (ATTR-CM) selon le « Consensus d'experts sur le diagnostic et le traitement de l'amylose cardiaque à protéine transthyrétine », y compris les types héréditaires (ATTRm) et sauvages (ATTRwt) ; et répondant aux critères suivants :

   2.1. Classe fonctionnelle I-III de la New York Heart Association (NYHA). 2.2. Test de marche de six minutes, distance ≥ 150 m lors du dépistage. 2.3. Niveau de NT-proBNP ≥300 pg/mL au moment du dépistage. 2.4. Preuve d'atteinte cardiaque à l'échocardiographie : épaisseur de la paroi ventriculaire gauche ≥ 12 mm en diastole.

3. Le poids corporel doit être compris entre 50 et 90 kg au départ.

4. Les sujets doivent répondre aux critères de laboratoire suivants lors de la sélection :

   4.1. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), bilirubine totale (à l'exclusion du syndrome de Gilbert) et rapport international normalisé (INR) dans la plage limite supérieure normale.

   4.2 Pour les sujets ayant des antécédents de syndrome de Gilbert, bilirubine totale <2 × LSN.

   4.3 Débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé > 45 mL/min/1,73 m2 basé sur l'équation de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale ajustée en fonction du régime alimentaire lors du dépistage.

   4.4 Numération plaquettaire ≥100 x 109/L. 4.5 Temps de céphaline activée (aPTT), temps de prothrombine (PT), temps de génération de thrombine (TGT), fibrinogène et d-dimères dans les limites normales.

   4.6 Peptide natriurétique pro-cerveau N-terminal (NT-proBNP) <8 500 pg/mL. 4.7 Cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) <200 mg/dL. 4.8 Vitamine A > limite inférieure de la normale (LLN). 4.9 Hormone stimulant la thyroïde (TSH) dans la plage normale. 4.10 Niveau de vitamine B12 ≥ LLN.

5. Doit s'abstenir volontairement de toute consommation d'alcool à partir du moment du dépistage.

6. Absence de traitement approuvé pour l'ATTR-CM (critère A) ou maladie évolutive malgré le traitement par ATTR-CM (critère B).

   Critère A : Absence de traitement approuvé pour l’ATTR-CM :

   La thérapie dirigée par ATTR-CM n'est pas approuvée dans la région où réside le sujet.

   Le sujet ne peut pas recevoir de traitement ATTR-CM approuvé en raison d'une intolérance ou d'autres raisons médicales, économiques et/ou autres.

   Critère B : Évaluation par l'investigateur de la progression symptomatique de l'ATTR-CM depuis au moins 6 mois et répondant à tous les critères suivants :

   Augmentation du score d'incapacité de neuropathie cardiaque > 1 point. Augmentation du stade de la polyneuropathie amyloïde familiale > 1 point. Score NIS > 5 points. Indice de masse corporelle (IMC) >25 kg/m2×g/L. Diminution de 30 mètres de la distance du test de marche de six minutes. Diminution de 20,1 mètres/seconde de la vitesse du test de marche sur 10 mètres. Remarque : les sujets ayant déjà reçu des traitements réduisant le TTR (patisiran, inotersen) seront exclus.

7. Les sujets féminins doivent être ménopausés : la postménopause est définie comme l'absence de menstruations pendant au moins 1 an avant le dépistage sans aucune autre raison médicale.
8. Les sujets masculins ayant un potentiel reproducteur ou leurs partenaires féminines envisageant de concevoir doivent utiliser une contraception de manière cohérente depuis le dépistage jusqu'à 84 jours après l'administration du médicament.
9. Les sujets masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant au moins 84 jours après l'administration du médicament.
10. Les sujets doivent accepter de ne participer à aucune autre étude interventionnelle pendant au moins 28 jours après l'administration de YOLT-201.
11. Capacité à fournir un consentement éclairé signé. Aucun critère d'exclusion ne peut être annulé.

Critère d'exclusion:

1. Amylose protéique non TTR, telle que l'amylose à chaîne légère d'immunoglobuline (AL).
2. Angiopathie amyloïde cérébrale.

3. Allergie à l'un des composants des nanoparticules lipidiques (LNP) ou exposition antérieure aux composants du LNP avec anomalies de laboratoire ou effets indésirables associés :

   3.1 ALT ou AST de base> 3 × LSN ou une augmentation de 3 fois la valeur de base après avoir reçu un produit LNP.

   3.2 INR de base, aPTT ou d-dimères > 1,5 × LSN ; si la valeur de référence est déjà supérieure à la normale, alors 1,5 fois la valeur de référence.

   3.3 Tout effet indésirable lié au traitement LNP est défini comme un grade 3 ou supérieur (CTCAE). Les réactions liées au site d'injection (IRR) nécessitent un traitement ou l'arrêt de la perfusion, en ralentissant le débit de perfusion pour atténuer les réactions liées à la perfusion.

4. L'investigateur estime que tout événement indésirable lié au traitement par LNP doit être exclu. Utilisation de toute thérapie dirigée pour l'ATTR dans le délai spécifié :

   4.1 Produit de traitement Patisiran (LNP petits ARN interférents siARN). 4.1.1 Partie 1 : Historique du traitement. 4.1.2 Partie 2 : La dernière dose a été reçue dans les 90 jours précédant ce cycle d'étude.

   4.2 Inotersen (oligonucléotide antisens ASO). 4.2.1 Antécédents de traitement. 4.2.2 La dernière dose a été reçue dans les 160 jours précédant ce cycle d'étude. 4.3 Antécédents de traitement du Vutrisiran (conjugué thérapeutique GalNAc siRNA expérimental).

   4.4 Tafamidis (stabilisateur TTR) : La dernière dose a été reçue moins de 14 jours avant l'administration du médicament à l'étude.

   4.5 Diflunisal (stabilisateur TTR) : La dernière dose a été reçue moins de 3 jours avant l'administration du médicament à l'étude.

   4.5.1 Streptomycine et/ou/acide taurodésoxycholique (solvant matriciel TTR) : Dernière dose reçue moins de 14 jours avant l'administration du médicament à l'étude.

   4.5.2 Tout autre médicament utilisé pour traiter ATTR-CM : dernière dose reçue moins de 30 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant l'administration du médicament à l'étude.

5. Neuropathie sensorielle, motrice ou autonome causée par d'autres affections sous-jacentes connues (telles que la neuropathie diabétique, la neuropathie auto-immune, etc.).
6. Diabète de type I ou diagnostic de diabète de type II depuis plus de 5 ans.
7. Symptômes de classe IV actuels ou antérieurs de la New York Heart Association (NYHA) lors du dépistage ou dans les 90 jours précédant le dépistage ou l'aggravation des symptômes d'insuffisance cardiaque.
8. Hospitalisation cardiovasculaire ou intervention cardiaque invasive dans les 90 jours précédant le dépistage ou pendant le dépistage.
9. Procédures cardiovasculaires invasives prévues (telles que la pose d'un stent dans l'artère coronaire, l'implantation d'un stimulateur cardiaque, etc.) dans les 28 jours suivant l'administration du médicament.
10. Incapacité ou refus de prendre un supplément de vitamine A.
11. Incapacité ou refus d'adhérer au schéma thérapeutique requis avant le début de l'étude.
12. Utilisez des agents antiplaquettaires (tels que l'aspirine clopidogrel) ou un traitement anticoagulant (tel que la warfarine, le dabigatran et l'apixaban) dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
13. Antécédents de thrombophilie ou test de mutation positif pour le facteur V Leiden et la prothrombine.
14. Évaluation de l'enquêteur selon laquelle la survie attendue est inférieure à 2 ans.
15. Les résultats de l’examen ophtalmologique étaient compatibles avec une carence en vitamine A.
16. Antécédents de cirrhose du foie.
17. Infection systémique virale, parasitaire ou fongique connue ou suspectée ou traitement antibiotique pour une infection bactérienne dans les 14 jours suivant le dépistage.
18. Antécédents d'hépatite B, d'infection par l'hépatite C, d'antigène de surface de l'hépatite B positif (HBsAg) ou d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (HCV Ab) lors du dépistage.
19. Antécédents de positivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
20. Transplantation d'organes solides (foie, cœur, autres organes), greffe de moelle osseuse dans l'année précédant le dépistage ou transplantation planifiée. Remarque : Aucun antécédent de transplantation cornéenne ou de transplantation cornéenne planifiée.
21. Tumeur maligne active dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau correctement traité, carcinome cervical correctement traité ou carcinome de la prostate de bas grade sous surveillance active.
22. Antécédents d'abus d'alcool ou de toxicomanie dans les 3 ans précédant le dépistage.
23. Femmes en âge de procréer ou qui allaitent actuellement.
24. Jugement de l'enquêteur selon lequel toute condition, anomalie de laboratoire ou autre raison pourrait potentiellement nuire à la sécurité du sujet, compromettre l'évaluation des résultats de l'étude ou entraver la conformité du sujet à l'étude.
25. S'abstenir de se conformer aux procédures de l'étude, y compris les visites de suivi requises, ou le refus de coopérer pleinement avec l'investigateur.

Aucun critère d'exclusion ne peut être annulé ou ignoré.