Efficacia e sicurezza di YOLT-201 per via endovenosa per la cardiomiopatia da amiloidosi da transtiretina

Criterio di inclusione:

1. Soggetti maschi o femmine, di età compresa tra 18 e 80 anni.

2. Con diagnosi di cardiomiopatia amiloide da transtiretina (ATTR-CM) secondo il "Consenso degli esperti sulla diagnosi e il trattamento dell'amiloidosi cardiaca proteica da transtiretina", inclusi sia i tipi ereditari (ATTRm) che quelli wild-type (ATTRwt); e rispondente ai seguenti criteri:

   2.1. Classe funzionale I-III della New York Heart Association (NYHA). 2.2. Distanza nel test del cammino di sei minuti ≥150 m allo screening. 2.3. Livello di NT-proBNP ≥ 300 pg/ml allo screening. 2.4. Evidenza di coinvolgimento cardiaco all'ecocardiografia: spessore della parete ventricolare sinistra ≥ 12 mm in diastole.

3. Il peso corporeo deve essere compreso tra 50 e 90 kg al basale.

4. I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio allo screening:

   4.1. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), bilirubina totale (esclusa la sindrome di Gilbert) e rapporto internazionale normalizzato (INR) entro l'intervallo del limite superiore normale.

   4.2 Per i soggetti con una storia di sindrome di Gilbert, bilirubina totale <2 × ULN.

   4.3 Velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) >45 mL/min/1,73 m2 basato sull'equazione Modificazione della dieta nella malattia renale aggiustata per la dieta allo screening.

   4.4 Conta piastrinica ≥100 x 109/l. 4.5 Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), tempo di protrombina (PT), tempo di generazione della trombina (TGT), fibrinogeno e d-dimero entro livelli normali.

   4.6 Peptide natriuretico pro-encefalico N-terminale (NT-proBNP) <8500 pg/mL. 4.7 Colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) <200 mg/dl. 4.8 Vitamina A > limite inferiore della norma (LLN). 4.9 Ormone stimolante la tiroide (TSH) nel range di normalità. 4.10 Livello di vitamina B12 ≥ LLN.

5. Deve astenersi volontariamente dall'alcol a partire dal momento dello screening.

6. Mancanza di trattamento approvato per ATTR-CM (Criterio A) o malattia progressiva nonostante il trattamento ATTR-CM (Criterio B).

   Criterio A: Mancanza di trattamento approvato per ATTR-CM:

   La terapia diretta da ATTR-CM non è approvata nella regione in cui risiede il soggetto.

   Il soggetto non può ricevere il trattamento ATTR-CM approvato a causa di intolleranza o altri motivi medici, economici e/o di altro tipo.

   Criterio B: valutazione da parte dello sperimentatore della progressione sintomatica nella ATTR-CM per almeno 6 mesi e che soddisfa tutti i seguenti criteri:

   Aumento del punteggio di disabilità da neuropatia cardiaca> 1 punto. Aumento dello stadio della malattia da polineuropatia amiloide familiare >1 punto. Punteggio NIS > 5 punti. Indice di massa corporea (BMI) >25 kg/m2×g/L. Diminuire la distanza del test del cammino in sei minuti di 30 metri. Diminuire la velocità del test di camminata di 10 metri di 20,1 metri/secondo. Nota: saranno esclusi i soggetti con una storia di trattamenti che riducono il TTR (patisiran, inotersen).

7. I soggetti di sesso femminile devono essere in postmenopausa: la postmenopausa è definita come l'assenza di mestruazioni per almeno 1 anno prima dello screening senza altri motivi medici.
8. I soggetti di sesso maschile con potenziale riproduttivo o le loro partner che intendono concepire devono utilizzare la contraccezione in modo coerente dallo screening fino a 84 giorni dopo la somministrazione del farmaco.
9. I soggetti di sesso maschile devono accettare di non donare sperma per almeno 84 giorni dopo la somministrazione del farmaco.
10. I soggetti devono accettare di non partecipare a nessun altro studio interventistico per almeno 28 giorni dopo la somministrazione di YOLT-201.
11. Capacità di fornire il consenso informato firmato. Nessun criterio di esclusione può essere derogato.

Criteri di esclusione:

1. Amiloidosi proteica non TTR, come l'amiloidosi delle catene leggere delle immunoglobuline (AL).
2. Angiopatia amiloide cerebrale.

3. Allergia a qualsiasi componente delle nanoparticelle lipidiche (LNP) o precedente esposizione ai componenti LNP con anomalie di laboratorio o reazioni avverse associate:

   3.1 ALT o AST basale >3× ULN o un aumento di 3 volte il valore basale dopo aver ricevuto un prodotto LNP.

   3.2 INR basale, aPTT o d-dimero >1,5× ULN; se il valore di base è già superiore al normale, allora 1,5 volte il valore di base.

   3.3 Qualsiasi reazione avversa correlata al trattamento con LNP è definita di Grado 3 o superiore (CTCAE). Le reazioni correlate al sito di iniezione (IRR) richiedono il trattamento o l’interruzione dell’infusione, rallentando la velocità di infusione per mitigare le reazioni correlate all’infusione.

4. Lo sperimentatore ritiene che qualsiasi evento avverso correlato al trattamento con LNP debba essere escluso. Utilizzo di qualsiasi terapia diretta per ATTR entro il periodo di tempo specificato:

   4.1 Prodotto per il trattamento di Patisiran (piccolo RNA interferente LNP siRNA). 4.1.1 Parte 1: Storia del trattamento. 4.1.2 Parte 2: L'ultima dose è stata ricevuta entro 90 giorni prima di questo ciclo di studio.

   4.2 Inotersen (oligonucleotide antisenso ASO). 4.2.1 Storia del trattamento. 4.2.2 L’ultima dose è stata ricevuta entro 160 giorni prima di questo ciclo di studio. 4.3 Anamnesi precedente di trattamenti con Vutrisiran (coniugato GalNAc terapeutico con siRNA sperimentale).

   4.4 Tafamidis (stabilizzatore del TTR): l'ultima dose è stata ricevuta meno di 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.

   4.5 Diflunisal (stabilizzatore del TTR): L'ultima dose è stata ricevuta meno di 3 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.

   4.5.1 Streptomicina e/o/acido taurodesossicolico (solvente della matrice TTR): ultima dose ricevuta meno di 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.

   4.5.2 Qualsiasi altro farmaco utilizzato per trattare ATTR-CM: L'ultima dose ha ricevuto meno di 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della somministrazione del farmaco in studio.

5. Neuropatia sensoriale, motoria o autonomica causata da altre condizioni di base note (come neuropatia diabetica, neuropatia autoimmune, ecc.).
6. Diabete di tipo I o con diagnosi di diabete di tipo II da più di 5 anni.
7. Sintomi attuali o precedenti di classe IV della New York Heart Association (NYHA) allo screening o entro 90 giorni prima dello screening o peggioramento dei sintomi dell'insufficienza cardiaca.
8. Ospedalizzazione cardiovascolare o procedura cardiaca invasiva entro 90 giorni prima dello screening o durante lo screening.
9. Procedure cardiovascolari invasive previste (come stent dell'arteria coronaria, impianto di pacemaker, ecc.) entro 28 giorni dalla somministrazione del farmaco.
10. Incapacità o riluttanza a integrare la vitamina A.
11. Incapacità o riluttanza ad aderire al regime terapeutico richiesto prima dell'inizio dello studio.
12. Utilizzare agenti antipiastrinici (come l'aspirina clopidogrel) o una terapia anticoagulante (come warfarin, dabigatran e apixaban) entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
13. Storia di trombofilia o test di mutazione positivo per il fattore V Leiden e la protrombina.
14. Valutazione dello sperimentatore secondo cui la sopravvivenza prevista è inferiore a 2 anni.
15. I risultati dell’esame oftalmologico erano coerenti con una carenza di vitamina A.
16. Storia di cirrosi epatica.
17. Infezione virale, parassitaria o fungina sistemica nota o sospetta o trattamento antibiotico per infezione batterica entro 14 giorni dallo screening.
18. Anamnesi di epatite B, infezione da epatite C, positività all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab) allo screening.
19. Anamnesi di positività al virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
20. Trapianto di organi solidi (fegato, cuore, altri organi), trapianto di midollo osseo entro 1 anno prima dello screening o trapianto pianificato. Nota: nessuna storia di trapianto di cornea o trapianto di cornea pianificato.
21. Tumori maligni attivi nei 5 anni precedenti lo screening, escluso carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato, carcinoma cervicale adeguatamente trattato o carcinoma della prostata a basso grado sotto sorveglianza attiva.
22. Storia di abuso di alcol o abuso di sostanze nei 3 anni precedenti lo screening.
23. Donne in età fertile o attualmente in allattamento.
24. Giudizio dello sperimentatore secondo cui qualsiasi condizione, anomalia di laboratorio o altro motivo potrebbe potenzialmente danneggiare la sicurezza del soggetto, compromettere la valutazione dei risultati dello studio o ostacolare la conformità del soggetto allo studio.
25. Astenersi dal rispettare le procedure dello studio, comprese le visite di follow-up richieste, o dalla riluttanza a collaborare pienamente con lo sperimentatore.

Nessun criterio di esclusione può essere derogato o ignorato.