비알코올성 지방간염 환자에 대한 새로운 접근법의 임상 효과

비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 과도한 음주 없이 간에 과도한 지방이 축적되고 이차적 원인이 없는 질환입니다. NAFLD의 유병률은 극적으로 증가하여 현재 인구의 20~40%에 영향을 미치고 있습니다. NAFLD는 현재 비만 및 제2형 당뇨병의 증가율로 인해 발생하는 가장 빈번한 만성 간 질환 중 하나입니다. 이 상태는 단순 지방증에서 염증성 침윤을 동반한 간 손상을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염(NASH), 그리고 간 섬유증, 간경화 및 간세포암으로 진행될 수 있습니다. 현재 NASH에 대해 승인된 약물은 없습니다. 결과적으로, 주로 NASH 및 섬유증과 같은 진행성 질병과 관련된 상당한 질병 부담 및 사망률에도 불구하고 생활 방식의 조정이 치료의 주류로 남아 있습니다. NAFLD 발병과 관련하여 인슐린 저항성(IR)과 산화 스트레스를 연결하는 "두 가지 히트" 가설에 대한 광범위한 합의에도 불구하고 NAFLD의 메커니즘은 매우 미묘하고 설명할 수 없는 것으로 생각되었습니다.

에스테르화되지 않은 유리 형태의 콜레스테롤은 간세포에 독성을 나타내어 간에 염증과 섬유증을 유발합니다. 특히, 지방성 간세포는 간세포 내에 콜레스테롤 결정이 축적되어 왕관 모양의 구조를 형성하며, 이는 간세포를 둘러싸고 있는 활성화된 쿠퍼 세포를 통해 염증 반응을 유발합니다. 또한, 콜레스테롤 결정은 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인(NOD), 류신 풍부 반복부(LRR) 및 피린 도메인 함유 단백질 3(NLRP3)을 활성화하여 쿠퍼 세포의 염증복합체를 자극합니다.

여기서 스타틴으로 알려진 약물은 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 환원효소 효소를 차단합니다. 스타틴은 콜레스테롤을 감소시키고 심혈관 질환의 위험을 낮추는 데 효과적인 약물입니다. NAFLD는 간세포에서 유리 콜레스테롤 응집을 특징으로 하기 때문에 콜레스테롤 수치를 낮추는 능력이 도움이 되는 것으로 생각됩니다. 스타틴은 또한 메발로네이트 경로의 부산물인 이소프레노이드의 생성을 감소시킵니다. 이소프레노이드는 작은 구아노신 삼인산(GTP) 분해효소를 프레닐화/활성화하여 간 염증 및 섬유증을 조절하는 많은 수용체의 세포내 신호 전달을 조절합니다. 이소프레노이드 의존 메커니즘의 스타틴 관련 억제 후 NAFLD 및 NASH의 실험 모델에서 상당한 항염증 및 항섬유화 이점이 나타났습니다.

Rosuvastatin은 예비 조사에서 NAFLD의 간 특이적 결과를 향상시키는 데 유망한 결과를 보여주었습니다. 당뇨병과 고혈압이 없고 이상지질혈증이 있고 대사증후군이 있으며 생체검사로 NASH가 입증된 6명의 환자는 로수바스타틴 10mg/일로 치료를 받았습니다. 12개월 후 두 번째 생검과 간 초음파 검사를 통해 NASH와 관련된 모든 증상(지방증, 괴사염증 및 섬유증)이 6명 중 5명에서 사라진 것으로 나타났습니다. 로수바스타틴은 추가적으로 ALT 및 AST 활성을 각각 76% 및 61% 감소시키는 것과 관련이 있었습니다. 이상지질혈증이 있는 23명의 NAFLD 환자를 대상으로 한 또 다른 소규모 전향적 연구에서는 로수바스타틴 10mg/일도 비슷한 결과를 보였습니다.

최근 산화 스트레스는 자유 라디칼 종의 생성과 제거 사이의 불균형을 특징으로 하며 대사 증후군의 특징입니다. 수많은 연구에서 산화 스트레스 지표 증가와 NAFLD 발병 사이의 연관성이 확립되었습니다. 산화 스트레스가 NAFLD에서 간 기능을 결정하는 주요 요인이지만 염증도 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다.

인터루킨(IL)-6, 종양 괴사 인자 알파(TNF-), 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄 강화제(NF-B) 및 전환 성장 인자 베타(TGF)-1은 염증 유발 매개체입니다. 장기간 상승하면 NASH와 간 섬유증이 가속화됩니다.

NAC(N-아세틸 시스테인)와 같은 강력한 항산화 특성을 지닌 약물 치료법은 대사 장애로 인한 산화 스트레스와 염증을 줄이는 데 중요합니다. 간세포의 글루타티온(GSH) 수준을 회복하고 전염증성 사이토카인을 감소시키는 효능은 비알코올성 지방간 질환의 동물 모델에서 입증되었습니다. 2015년에 발표된 문헌에 대한 종합적인 분석에서는 NAC가 간의 산화 스트레스와 염증을 감소시켜 기능적 능력을 향상시킬 수 있다는 가설이 세워졌습니다. 그 이후로 대사증후군 증상을 줄이는데 있어 NAC의 효과를 조사한 수많은 연구가 발표되었습니다.

비타민 E는 인체에서 가장 풍부한 지용성 사슬 파괴 항산화제입니다. 비타민 E 계열 화합물은 항동맥경화증, 항염증제이며 강력한 항산화제입니다. 미국 간 질환 연구 협회(AASLD)와 국립 보건 의료 우수 연구소(NICE)에서는 개인에게 매일 800IU의 비타민 E를 권장합니다. 생검으로 입증된 NASH를 사용합니다.

NAFLD는 향후 10년 내에 만성 간 질환의 주요 원인이 될 것으로 예상되는 세계적인 유행병입니다. NASH 환자는 간경변, 암, 간부전, 이환율 및 사망률과 같은 간 합병증이 발생할 위험이 높습니다. 수많은 약물이 임상 시험을 거쳤지만 대부분은 일관되지 않은 결과를 보였으며 부작용은 잘 견디지 못했습니다. 현재 NASH 치료를 위해 FDA가 승인한 약물은 없습니다. 따라서 NASH 환자를 위한 구체적인 치료법을 찾는데 많은 노력을 기울이고 있다.