Kliniska effekter av nya tillvägagångssätt på patienter med alkoholfri Steatohepatit

Nonalcoholic fatty lever disease (NAFLD) är uppbyggnaden av för mycket fett i levern utan omfattande alkoholkonsumtion och avsaknad av någon sekundär orsak. Prevalensen av NAFLD har ökat dramatiskt och påverkar nu 20-40% av befolkningen. NAFLD är en av de vanligaste kroniska leversjukdomarna som för närvarande tillskrivs den ökande andelen fetma och typ 2-diabetes. Tillståndet kan fortgå från enkel steatos till icke-alkoholisk steatohepatit (NASH), kännetecknad av leverskada med inflammatorisk infiltration, och sedan vidare till leverfibros, cirros och hepatocellulär cancer. För närvarande finns det inget godkänt läkemedel för NASH. Följaktligen förblir anpassningar av livsstilen stöttepelaren i behandlingen trots den avsevärda sjukdomsbördan och dödligheten som främst är förknippad med avancerade sjukdomar, d.v.s. NASH och fibros. När det gäller utvecklingen av NAFLD, trots utbredd konsensus om "två träffar"-hypotesen som länkar insulinresistens (IR) och oxidativ stress, ansågs mekanismen för NAFLD vara mycket nyanserad och oförklarad.

Den fria, oförestrade formen av kolesterol verkar giftig för hepatocyter, vilket leder till inflammation och fibros i levern. I synnerhet bildar de steatotiska levercellerna kronliknande strukturer på grund av ackumuleringen av kolesterolkristaller i hepatocyterna, vilket utlöser ett inflammatoriskt svar via aktiverade Kupffer-celler som omger hepatocyterna. Dessutom stimulerar kolesterolkristaller inflammasomen i Kupffer-celler genom att aktivera den nukleotidbindande oligomeriseringsdomänen (NOD), leucinrika upprepningar (LRR) och pyrindomäninnehållande protein 3 (NLRP3).

Häri blockerar läkemedel kända som statiner enzymet 3-hydroxi-3-metylglutarylkoenzym A-reduktas. Statiner är effektiva mediciner för att sänka kolesterolet och minska risken för kardiovaskulära händelser. Eftersom NAFLD kännetecknas av fri kolesterolaggregation i hepatocyter, anses deras förmåga att minska kolesterolnivåerna vara till hjälp. Statiner minskar också produktionen av isoprenoider, som är biprodukter av mevalonatvägen. Isoprenoider modulerar den intracellulära signaleringen av många receptorer som reglerar leverinflammation och fibros genom att prenylera/aktivera små guanosintrifosfat (GTP)aser. De betydande antiinflammatoriska och anti-fibrotiska fördelarna visades i en experimentell modell av NAFLD och NASH efter statinrelaterat undertryckande av denna isoprenoidberoende mekanism.

Rosuvastatin visade lovande resultat för att förbättra leverspecifika resultat av NAFLD i preliminära undersökningar. Sex personer utan diabetes och högt blodtryck som var dyslipidemiska och hade metabolt syndrom och biopsibeprövad NASH hade behandlats med rosuvastatin 10 mg/dag. Efter 12 månader visade en andra biopsi och leverultraljud att alla symtom associerade med NASH (steatos, nekroinflammation och fibros) hade försvunnit hos 5 av 6 individer. Rosuvastatin var dessutom associerat med en 76 % och 61 % minskning av ALAT- respektive ASAT-aktivitet. En annan liten prospektiv studie med 23 NAFLD-patienter med dyslipidemi, rosuvastatin 10 mg/dag, gav liknande resultat.

Nyligen kännetecknas oxidativ stress av en obalans mellan produktion och eliminering av fria radikaler, är ett kännetecken för metabolt syndrom. Många studier har etablerat ett samband mellan förhöjda oxidativ stressindikatorer och utvecklingen av NAFLD. Även om oxidativ stress är en viktig faktor för hur levern fungerar i NAFLD, har inflammation också visat sig ha en betydande roll.

Interleukin (IL)-6, tumörnekrosfaktor alfa (TNF-), nukleär faktor kappa-lättkedjeförstärkare av aktiverade B-celler (NF-B) och transformerande tillväxtfaktor beta (TGF)-1 är pro-inflammatoriska mediatorer som, när den är förhöjd under en längre tid, accelererar NASH och leverfibros.

De farmaceutiska terapierna med starka antioxidantegenskaper, såsom N-acetylcystein (NAC), är avgörande för att minska oxidativ stress och inflammation orsakad av metabolisk dysfunktion. Dess effektivitet för att återställa glutationnivåer (GSH) i hepatocyter och minska pro-inflammatoriska cytokiner har visats i djurmodeller av icke-alkoholisk fettleversjukdom. I en omfattande analys av litteratur som publicerades 2015, har det antagits att NAC kan minska oxidativ stress och inflammation i levern, och därmed förbättra dess funktionella kapacitet. Sedan dess har en uppsjö av studier publicerats som tittar på NAC:s effektivitet för att minska symtom på metabola syndrom.

Vitamin E är den mest förekommande lipidlösliga kedjebrytande antioxidanten i människokroppen. Vitamin E-familjens föreningar är anti-aterogena, antiinflammatoriska och är kraftfulla antioxidanter. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) och National Institute for Health and Care Excellence (NICE) rekommenderar 800 IE vitamin E dagligen för personer med biopsibeprövad NASH.

NAFLD är en världsomspännande epidemi som förväntas bli den främsta orsaken till kronisk leversjukdom under det kommande decenniet. Patienter med NASH har hög risk att utveckla leverkomplikationer som cirros, cancer, leversvikt, sjuklighet och dödlighet. Medan många läkemedel har genomgått kliniska tester, har de flesta visat inkonsekventa resultat och har dåligt tolererade biverkningar. För närvarande finns det ingen FDA-godkänd medicin för behandling av NASH. Följaktligen är stora ansträngningar att hitta specifik behandling för patienter med NASH.