Клинические эффекты нового подхода у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – это накопление избыточного жира в печени без чрезмерного употребления алкоголя и отсутствия какой-либо вторичной причины. Распространенность НАЖБП резко возросла, в настоящее время она затрагивает 20-40% населения. НАЖБП является одним из наиболее частых хронических заболеваний печени, которое в настоящее время связано с ростом показателей ожирения и диабета 2 типа. Заболевание может перейти от простого стеатоза к неалкогольному стеатогепатиту (НАСГ), характеризующемуся поражением печени с воспалительной инфильтрацией, а затем к фиброзу печени, циррозу и гепатоцеллюлярному раку. В настоящее время не существует одобренного препарата для лечения НАСГ. Следовательно, корректировка образа жизни остается основой лечения, несмотря на значительное бремя болезней и смертность, связанные преимущественно с поздними стадиями заболеваний, таких как НАСГ и фиброз. Что касается развития НАЖБП, несмотря на широко распространенный консенсус в отношении гипотезы «двух ударов», связывающей резистентность к инсулину (ИР) и окислительный стресс, механизм НАЖБП считался весьма тонким и необъяснимым.

Свободная, неэтерифицированная форма холестерина токсична для гепатоцитов, что приводит к воспалению и фиброзу печени. В частности, стеатотические клетки печени образуют короноподобные структуры из-за накопления кристаллов холестерина внутри гепатоцитов, что запускает воспалительную реакцию через активированные клетки Купфера, окружающие гепатоциты. Кроме того, кристаллы холестерина стимулируют воспаление в клетках Купфера путем активации нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации (NOD), богатых лейцином повторов (LRR) и белка 3, содержащего домен пирина (NLRP3).

При этом препараты, известные как статины, блокируют фермент 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу. Статины являются эффективными препаратами для снижения уровня холестерина и снижения риска сердечно-сосудистых событий. Поскольку НАЖБП характеризуется агрегацией свободного холестерина в гепатоцитах, считается, что их способность снижать уровень холестерина полезна. Статины также снижают выработку изопреноидов, которые являются побочными продуктами мевалонатного пути. Изопреноиды модулируют внутриклеточную передачу сигналов многих рецепторов, регулирующих воспаление и фиброз печени, путем пренилирования/активации малых гуанозинтрифосфат (ГТФ)аз. Значительные противовоспалительные и антифиброзные эффекты были показаны на экспериментальной модели НАЖБП и НАСГ после подавления статинами этого изопреноид-зависимого механизма.

В предварительных исследованиях розувастатин показал многообещающие результаты в улучшении исходов НАЖБП, специфичных для печени. Шесть человек без диабета и гипертонии, с дислипидемией, метаболическим синдромом и подтвержденным биопсией НАСГ получали розувастатин в дозе 10 мг/день. Через 12 месяцев повторная биопсия и УЗИ печени показали, что все симптомы, связанные с НАСГ (стеатоз, некровоспаление и фиброз), исчезли у 5 из 6 человек. Розувастатин также вызывал снижение активности АЛТ и АСТ на 76% и 61% соответственно. Другое небольшое проспективное исследование с участием 23 пациентов с НАЖБП и дислипидемией, где розувастатин в дозе 10 мг/день дал аналогичные результаты.

В последнее время окислительный стресс характеризуется дисбалансом между производством и устранением видов свободных радикалов, что является отличительной чертой метаболического синдрома. Многочисленными исследованиями установлена ​​связь между повышенными показателями окислительного стресса и развитием НАЖБП. Хотя окислительный стресс является основным фактором функционирования печени при НАЖБП, было также показано, что воспаление играет значительную роль.

Интерлейкин (IL)-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-), ядерный фактор, усилитель каппа-легкой цепи активированных В-клеток (NF-B), и трансформирующий фактор роста бета (TGF)-1 являются провоспалительными медиаторами. что при повышении уровня в течение длительного периода времени ускоряется НАСГ и фиброз печени.

Фармацевтическая терапия с сильными антиоксидантными свойствами, такая как N-ацетилцистеин (NAC), имеет решающее значение для снижения окислительного стресса и воспаления, вызванных метаболической дисфункцией. Его эффективность в восстановлении уровня глутатиона (GSH) в гепатоцитах и ​​снижении уровня провоспалительных цитокинов была продемонстрирована на животных моделях неалкогольной жировой болезни печени. В ходе всестороннего анализа литературы, опубликованной в 2015 году, была выдвинута гипотеза, что NAC может уменьшить окислительный стресс и воспаление в печени, тем самым повышая ее функциональные возможности. С тех пор было опубликовано множество исследований, посвященных эффективности NAC в уменьшении симптомов метаболического синдрома.

Витамин Е является наиболее распространенным жирорастворимым антиоксидантом, разрывающим цепи, в организме человека. Соединения семейства витамина Е обладают антиатерогенными, противовоспалительными и мощными антиоксидантами. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) и Национальный институт здравоохранения и ухода (NICE) рекомендуют людям принимать 800 МЕ витамина Е в день. с подтвержденным биопсией НАСГ.

НАЖБП — это всемирная эпидемия, которая, как ожидается, станет основной причиной хронических заболеваний печени в следующем десятилетии. Пациенты с НАСГ имеют высокий риск развития осложнений со стороны печени, таких как цирроз печени, рак, печеночная недостаточность, заболеваемость и смертность. Хотя многочисленные лекарства прошли клинические испытания, большинство из них показали противоречивые результаты и плохо переносились побочными эффектами. В настоящее время не существует одобренного FDA препарата для лечения НАСГ. Следовательно, необходимо приложить большие усилия для поиска специфического лечения пациентов с НАСГ.