Az új megközelítés klinikai hatásai a nem alkoholos steatohepatitisben szenvedő betegekre

A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) a túlzott zsír felhalmozódása a májban, kiterjedt alkoholfogyasztás és másodlagos ok hiánya nélkül. A NAFLD prevalenciája drámaian megemelkedett, jelenleg a lakosság 20-40%-át érinti. A NAFLD az egyik leggyakoribb krónikus májbetegség, amely jelenleg az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség növekvő arányának tulajdonítható. Az állapot az egyszerű steatosistól a nem alkoholos steatohepatitisig (NASH) terjedhet, amelyet gyulladásos infiltrációval járó májkárosodás jellemez, majd májfibrózis, cirrhosis és hepatocelluláris rák. Jelenleg nincs jóváhagyott gyógyszer a NASH számára. Következésképpen az életmód módosítása továbbra is a kezelés fő pillére marad annak ellenére, hogy jelentős betegségteher és mortalitás társul túlnyomórészt előrehaladott betegségekhez, azaz a NASH-hoz és a fibrózishoz. A NAFLD kifejlesztésével kapcsolatban az inzulinrezisztenciát (IR) és az oxidatív stresszt összekapcsoló „két találat” hipotézissel kapcsolatos széles körű konszenzus ellenére a NAFLD mechanizmusát nagyon árnyaltnak és megmagyarázhatatlannak tartották.

A koleszterin szabad, észterezetlen formája mérgezőnek tűnik a hepatocitákra, ami gyulladáshoz és fibrózishoz vezet a májban. A steatotikus májsejtek koronaszerű struktúrákat alkotnak a hepatocitákon belüli koleszterinkristályok felhalmozódása miatt, ami gyulladásos választ vált ki a májsejteket körülvevő aktivált Kupffer-sejteken keresztül. Ezenkívül a koleszterinkristályok serkentik a gyulladást a Kupffer-sejtekben a Nucleotide-binding oligomerization domain (NOD), a leucinban gazdag ismétlődések (LRR) és a pirin domént tartalmazó protein 3 (NLRP3) aktiválásával.

Itt a sztatinok néven ismert gyógyszerek blokkolják a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A-reduktáz enzimet. A sztatinok hatékony gyógyszerek a koleszterinszint csökkentésére és a szív- és érrendszeri események kockázatának csökkentésére. Mivel a NAFLD-re a hepatocitákban a szabad koleszterin-aggregáció jellemző, a koleszterinszint csökkentésére való képességük hasznosnak tekinthető. A sztatinok csökkentik az izoprenoidok termelését is, amelyek a mevalonát reakcióút melléktermékei. Az izoprenoidok számos, a májgyulladást és fibrózist szabályozó receptor intracelluláris jelátvitelét modulálják a kis guanozin-trifoszfát (GTP)-ázok prenilezésével/aktiválásával. A jelentős gyulladáscsökkentő és antifibrotikus előnyöket a NAFLD és a NASH kísérleti modelljében mutatták ki ennek az izoprenoid-függő mechanizmusnak a statinnal kapcsolatos elnyomása után.

A rosuvastatin ígéretes eredményeket mutatott a NAFLD máj-specifikus kimenetelének javításában az előzetes vizsgálatok során. Hat, cukorbetegségben és magas vérnyomásban nem szenvedő, dyslipidaemiás, metabolikus szindrómában és biopsziával igazolt NASH-ban szenvedő személyt napi 10 mg rosuvastatinnal kezeltek. 12 hónap elteltével a második biopszia és a máj ultrahangvizsgálata kimutatta, hogy a NASH-hoz kapcsolódó összes tünet (steatosis, necroinflammáció és fibrózis) 6 személyből 5-nél eltűnt. A rosuvasztatin ezenkívül az ALT és AST aktivitás 76%-os, illetve 61%-os csökkenésével járt. Egy másik kis prospektív vizsgálat, amelyben 23 dyslipidaemiás NAFLD-beteg vett részt, a rosuvastatin 10 mg/nap hasonló eredményeket hozott.

A közelmúltban az oxidatív stresszt a szabad gyökök termelése és eliminációja közötti egyensúlyhiány jellemzi, ez a metabolikus szindróma jellemzője. Számos tanulmány kimutatta az összefüggést az emelkedett oxidatív stressz indikátorok és a NAFLD kialakulása között. Bár az oxidatív stressz a NAFLD májműködésének fő tényezője, a gyulladásnak is jelentős szerepe van.

Az interleukin (IL)-6, az alfa-tumor nekrózis faktor (TNF-), az aktivált B-sejtek nukleáris faktor kappa-könnyűlánc-fokozója (NF-B) és a transzformáló növekedési faktor béta (TGF)-1 gyulladást elősegítő mediátorok hogy ha hosszabb ideig megemelkedik, felgyorsítja a NASH-t és a májfibrózist.

Az erős antioxidáns tulajdonságokkal rendelkező gyógyszeres terápiák, mint például az N-acetil-cisztein (NAC), kulcsfontosságúak az oxidatív stressz és az anyagcserezavarok okozta gyulladások csökkentésében. Hatékonyságát a hepatociták glutation (GSH) szintjének helyreállításában és a gyulladást elősegítő citokinek csökkentésében alkoholmentes zsírmájbetegség állatmodelljeiben igazolták. A szakirodalom 2015-ben közzétett átfogó elemzésében azt feltételezték, hogy a NAC csökkentheti az oxidatív stresszt és a gyulladást a májban, ezáltal javítva annak funkcionális kapacitását. Azóta rengeteg tanulmány jelent meg a NAC metabolikus szindróma tüneteinek csökkentésében való hatékonyságáról.

Az E-vitamin az emberi szervezetben leggyakrabban előforduló lipidben oldódó láncbontó antioxidáns. Az E-vitamin család vegyületei anti-atherogén, gyulladáscsökkentő és erős antioxidánsok. Az American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) és a National Institute for Health and Care Excellence (NICE) napi 800 NE E-vitamint ajánl személyeknek. biopsziával igazolt NASH-val.

A NAFLD egy világméretű járvány, amely várhatóan a következő évtizedben a krónikus májbetegségek vezető okozója lesz. A NASH-ban szenvedő betegeknél nagy a kockázata olyan májkomplikációk kialakulásának, mint a cirrhosis, rák, májelégtelenség, morbiditás és mortalitás. Míg számos gyógyszer klinikai vizsgálaton esett át, legtöbbjük ellentmondásos eredményeket mutatott, és rosszul tolerálható mellékhatásai vannak. Jelenleg nincs az FDA által jóváhagyott gyógyszer a NASH kezelésére. Következésképpen nagy erőfeszítéseket kell tenni a NASH-ban szenvedő betegek specifikus kezelésének megtalálására.