Uuden lähestymistavan kliiniset vaikutukset potilaisiin, joilla on alkoholiton steatohepatiitti

Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) on liiallisen rasvan kertymistä maksaan ilman runsasta alkoholinkäyttöä ja minkään toissijaisen syyn puuttumista. NAFLD:n esiintyvyys on noussut dramaattisesti, ja se vaikuttaa nyt 20–40 prosenttiin väestöstä. NAFLD on yksi yleisimmistä kroonisista maksasairaudista, joiden syynä on tällä hetkellä liikalihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen lisääntyminen. Sairaus voi edetä yksinkertaisesta steatoosista alkoholittomaan steatohepatiittiin (NASH), jolle on tunnusomaista maksavaurio ja tulehduksellinen infiltraatio, ja sitten maksafibroosiin, kirroosiin ja hepatosellulaariseen syöpään. Tällä hetkellä NASH:lle ei ole hyväksyttyä lääkettä. Näin ollen elämäntapojen sopeuttaminen on edelleen hoidon päätekijä huolimatta huomattavasta sairaustaakasta ja kuolleisuudesta, jotka liittyvät pääasiassa pitkälle edenneisiin sairauksiin, eli NASH:iin ja fibroosiin. Mitä tulee NAFLD:n kehitykseen, huolimatta laajasta yksimielisyydestä insuliiniresistenssin (IR) ja oksidatiivisen stressin yhdistävästä "kaksi osumaa" -hypoteesista, NAFLD:n mekanismin uskottiin olevan erittäin vivahteikas ja selittämätön.

Vapaa, esteröimätön kolesterolin muoto näyttää myrkylliseltä hepatosyyteille, mikä johtaa tulehdukseen ja fibroosiin maksassa. Erityisesti steatoottiset maksasolut muodostavat kruunun kaltaisia ​​rakenteita, koska kolesterolikiteet kerääntyvät maksasoluihin, mikä laukaisee tulehdusvasteen maksasoluja ympäröivien aktivoituneiden Kupffer-solujen kautta. Lisäksi kolesterolikiteet stimuloivat tulehdusta Kupffer-soluissa aktivoimalla nukleotideja sitovaa oligomerisaatiodomeenia (NOD), leusiinirikkaita toistoja (LRR) ja pyrindomeenia sisältävää proteiinia 3 (NLRP3).

Tässä statiinina tunnetut lääkkeet estävät entsyymin 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A -reduktaasin. Statiinit ovat tehokkaita lääkkeitä alentamaan kolesterolia ja alentamaan sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä. Koska NAFLD:lle on ominaista vapaa kolesterolin aggregaatio maksasoluissa, niiden kyvyn alentaa kolesterolitasoja uskotaan olevan hyödyllinen. Statiinit vähentävät myös isoprenoidien tuotantoa, jotka ovat mevalonaattireitin sivutuotteita. Isoprenoidit moduloivat monien maksatulehdusta ja fibroosia säätelevien reseptoreiden solunsisäistä signalointia prenyloimalla/aktivoimalla pieniä guanosiinitrifosfaattiaaseja (GTP). Merkittävät anti-inflammatoriset ja antifibroottiset hyödyt osoitettiin NAFLD:n ja NASH:n kokeellisessa mallissa tämän isoprenoidiriippuvaisen mekanismin statiiniin liittyvän suppression jälkeen.

Rosuvastatiini osoitti lupaavia tuloksia NAFLD:n maksaspesifisten tulosten parantamisessa alustavissa tutkimuksissa. Kuusi henkilöä, joilla ei ollut diabetesta ja verenpainetautia, jotka olivat dyslipideemisiä ja joilla oli metabolinen oireyhtymä ja biopsialla todistettu NASH, oli hoidettu rosuvastatiinilla 10 mg/vrk. 12 kuukauden kuluttua toinen biopsia ja maksan ultraääni osoittivat, että kaikki NASH:hen liittyvät oireet (steatoosi, nekroinflammaatio ja fibroosi) olivat kadonneet viideltä kuudesta henkilöstä. Lisäksi rosuvastatiini alensi ALAT-aktiivisuutta 76 % ja ASAT-aktiivisuutta 61 %. Toinen pieni prospektiivinen tutkimus 23 NAFLD-potilaalla, joilla oli dyslipidemia, rosuvastatiini 10 mg/vrk, tuotti samanlaisia ​​tuloksia.

Viime aikoina oksidatiiviselle stressille on ominaista epätasapaino vapaiden radikaalien tuotannon ja eliminoinnin välillä, ja se on metabolisen oireyhtymän tunnusmerkki. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet yhteyden kohonneiden oksidatiivisen stressin indikaattoreiden ja NAFLD:n kehittymisen välillä. Vaikka oksidatiivinen stressi on tärkeä tekijä maksan toiminnassa NAFLD:ssä, tulehduksilla on myös osoitettu olevan merkittävä rooli.

Interleukiini (IL)-6, tuumorinekroositekijä alfa (TNF-), ydintekijä kappa -aktivoitujen B-solujen kevytketjun tehostaja (NF-B) ja transformoiva kasvutekijä beeta (TGF)-1 ovat tulehdusta edistäviä välittäjiä. jotka nopeuttavat NASH:ta ja maksafibroosia, kun se on kohonnut pidemmän aikaa.

Farmaseuttiset hoidot, joilla on vahvoja antioksidanttisia ominaisuuksia, kuten N-asetyylikysteiini (NAC), ovat ratkaisevan tärkeitä aineenvaihduntahäiriöiden aiheuttaman oksidatiivisen stressin ja tulehduksen vähentämisessä. Sen teho glutationi (GSH) -tasojen palauttamisessa maksasoluissa ja tulehdusta edistävien sytokiinien vähentämisessä on osoitettu alkoholittomien rasvamaksasairauksien eläinmalleissa. Vuonna 2015 julkaistussa kattavassa kirjallisuuden analyysissä on oletettu, että NAC voi vähentää oksidatiivista stressiä ja tulehdusta maksassa, mikä parantaa sen toimintakykyä. Sen jälkeen on julkaistu lukuisia tutkimuksia, joissa tarkastellaan NAC:n tehokkuutta metabolisen oireyhtymän oireiden vähentämisessä.

E-vitamiini on ihmiskehossa runsain rasvaliukoinen ketjuja katkaiseva antioksidantti. E-vitamiiniperheen yhdisteet ovat aterogeenisiä, anti-inflammatorisia ja tehokkaita antioksidantteja. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ja National Institute for Health and Care Excellence (NICE) suosittelevat 800 IU E-vitamiinia päivittäin henkilöille. biopsialla todistetulla NASH:lla.

NAFLD on maailmanlaajuinen epidemia, jonka odotetaan olevan johtava kroonisen maksasairauden aiheuttaja seuraavan vuosikymmenen aikana. NASH-potilailla on suuri riski saada maksakomplikaatioita, kuten kirroosi, syöpä, maksan vajaatoiminta, sairastuvuus ja kuolleisuus. Vaikka lukuisille lääkkeille on tehty kliinisiä testejä, useimmat ovat osoittaneet epäjohdonmukaisia ​​tuloksia ja niillä on huonosti siedettyjä sivuvaikutuksia. Tällä hetkellä ei ole olemassa FDA:n hyväksymää lääkettä NASH:n hoitoon. Näin ollen suuria ponnisteluja ponnistetaan löytää spesifinen hoito NASH-potilaille.