Kliniske effekter av ny tilnærming på pasienter med ikke-alkoholisk Steatohepatitt

Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) er oppbygging av for mye fett i leveren uten omfattende alkoholforbruk og mangel på sekundær årsak. Prevalensen av NAFLD har økt dramatisk, og påvirker nå 20-40% av befolkningen. NAFLD er en av de hyppigste kroniske leversykdommene som for tiden tilskrives den økende forekomsten av fedme og type 2 diabetes. Tilstanden kan gå fra enkel steatose til ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), preget av leverskade med inflammatorisk infiltrasjon, og deretter videre til leverfibrose, skrumplever og hepatocellulær kreft. Foreløpig er det ingen godkjent medisin for NASH. Følgelig forblir tilpasninger av livsstil bærebjelken i behandlingen til tross for den betydelige sykdomsbyrden og dødeligheten som hovedsakelig er forbundet med avanserte sykdommer, dvs. NASH og fibrose. Når det gjelder utviklingen av NAFLD, til tross for utbredt konsensus om "to treff"-hypotesen som forbinder insulinresistens (IR) og oksidativt stress, ble mekanismen til NAFLD antatt å være svært nyansert og uforklarlig.

Den frie, ikke-esterifiserte formen av kolesterol virker giftig for hepatocytter, noe som fører til betennelse og fibrose i leveren. Spesielt danner de steatotiske levercellene kronelignende strukturer på grunn av akkumulering av kolesterolkrystaller i hepatocyttene, som utløser en inflammatorisk respons via aktiverte Kupffer-celler som omgir hepatocyttene. I tillegg stimulerer kolesterolkrystaller inflammasomet i Kupffer-celler ved å aktivere det nukleotidbindende oligomeriseringsdomenet (NOD), leucinrike repetisjoner (LRR) og pyrindomeneholdig protein 3 (NLRP3).

Her blokkerer legemidler kjent som statiner enzymet 3-hydroksy-3-metylglutarylkoenzym A-reduktase. Statiner er effektive medisiner for å senke kolesterol og redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser. Fordi NAFLD er preget av fri kolesterolaggregering i hepatocytter, antas deres evne til å redusere kolesterolnivået å være nyttig. Statiner reduserer også produksjonen av isoprenoider, som er biprodukter av mevalonatveien. Isoprenoider modulerer den intracellulære signaleringen av mange reseptorer som regulerer leverbetennelse og fibrose ved å prenylere/aktivere små guanosintrifosfat (GTP)aser. De betydelige antiinflammatoriske og anti-fibrotiske fordelene ble vist i en eksperimentell modell av NAFLD og NASH etter statinrelatert undertrykkelse av denne isoprenoidavhengige mekanismen.

Rosuvastatin viste lovende resultater for å forbedre leverspesifikke utfall av NAFLD i foreløpige undersøkelser. Seks personer uten diabetes og hypertensjon som var dyslipidemiske og hadde metabolsk syndrom og biopsi-påvist NASH hadde behandlet med rosuvastatin 10 mg/dag. Etter 12 måneder viste en ny biopsi og leverultrasonografi at alle symptomer assosiert med NASH (steatose, nekroinflammasjon og fibrose) hadde forsvunnet hos 5 av 6 individer. Rosuvastatin var i tillegg assosiert med en 76 % og 61 % reduksjon i henholdsvis ALAT- og ASAT-aktivitet. En annen liten prospektiv studie med 23 NAFLD-pasienter med dyslipidemi, rosuvastatin 10 mg/dag, ga lignende resultater.

Nylig er oksidativt stress preget av en ubalanse mellom produksjon og eliminering av frie radikaler, er et kjennetegn på metabolsk syndrom. Tallrike studier har etablert en sammenheng mellom forhøyede oksidativt stressindikatorer og utviklingen av NAFLD. Selv om oksidativt stress er en viktig faktor i hvordan leveren fungerer i NAFLD, har betennelse også vist seg å ha en betydelig rolle.

Interleukin (IL)-6, tumornekrosefaktor alfa (TNF-), nukleær faktor kappa-lettkjedeforsterker av aktiverte B-celler (NF-B), og transformerende vekstfaktor beta (TGF)-1 er pro-inflammatoriske mediatorer at når den er forhøyet over en lengre periode, akselererer NASH og leverfibrose.

De farmasøytiske terapiene med sterke antioksidantegenskaper, som N-acetylcystein (NAC), er avgjørende for å redusere oksidativt stress og betennelse forårsaket av metabolsk dysfunksjon. Dens effektivitet for å gjenopprette glutation (GSH)-nivåer i hepatocytter og redusere pro-inflammatoriske cytokiner har blitt demonstrert i dyremodeller av alkoholfri fettleversykdom. I en omfattende analyse av litteratur publisert i 2015, har det blitt antatt at NAC kan redusere oksidativt stress og betennelse i leveren, og dermed forbedre dens funksjonelle kapasitet. Siden den gang har en mengde studier blitt publisert som ser på NACs effektivitet for å redusere symptomer på metabolsk syndrom.

Vitamin E er den mest tallrike lipidløselige kjedebrytende antioksidanten i menneskekroppen. Vitamin E-familieforbindelser er anti-aterogene, anti-inflammatoriske og er kraftige antioksidanter. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) og National Institute for Health and Care Excellence (NICE) anbefaler 800 IE vitamin E daglig for personer med biopsi-påvist NASH.

NAFLD er en verdensomspennende epidemi som forventes å være den ledende årsaken til kronisk leversykdom i det neste tiåret. Pasienter med NASH har høy risiko for å utvikle leverkomplikasjoner som skrumplever, kreft, leversvikt, sykelighet og dødelighet. Mens mange legemidler har gjennomgått klinisk testing, har de fleste vist inkonsekvente resultater og har dårlig tolererte bivirkninger. Foreløpig er det ingen FDA-godkjent medisin for behandling av NASH. En stor innsats er derfor å finne spesifikk behandling for pasienter med NASH.