Effets cliniques d'une nouvelle approche sur les patients atteints de stéatohépatite non alcoolique

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est l’accumulation excessive de graisse dans le foie sans consommation excessive d’alcool et sans cause secondaire. La prévalence de la NAFLD a considérablement augmenté, touchant désormais 20 à 40 % de la population. La NAFLD est l’une des maladies hépatiques chroniques les plus fréquentes actuellement attribuées aux taux croissants d’obésité et de diabète de type 2. La maladie peut aller de la simple stéatose à la stéatohépatite non alcoolique (NASH), caractérisée par des lésions hépatiques avec infiltration inflammatoire, puis à la fibrose hépatique, à la cirrhose et au cancer hépatocellulaire. Il n’existe actuellement aucun médicament approuvé pour la NASH. Par conséquent, les ajustements du mode de vie restent le pilier du traitement malgré la charge de morbidité et la mortalité considérables associées principalement aux maladies avancées, à savoir la NASH et la fibrose. Concernant le développement de la NAFLD, malgré un large consensus sur l'hypothèse des « deux succès » liant la résistance à l'insuline (IR) et le stress oxydatif, le mécanisme de la NAFLD était considéré comme très nuancé et inexpliqué.

La forme libre et non estérifiée du cholestérol semble toxique pour les hépatocytes, entraînant une inflammation et une fibrose du foie. En particulier, les cellules hépatiques stéatosiques forment des structures en forme de couronne en raison de l'accumulation de cristaux de cholestérol dans les hépatocytes, ce qui déclenche une réponse inflammatoire via les cellules de Kupffer activées entourant les hépatocytes. De plus, les cristaux de cholestérol stimulent l'inflammasome dans les cellules de Kupffer en activant le domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides (NOD), les répétitions riches en leucine (LRR) et la protéine 3 contenant le domaine de la pyrine (NLRP3).

Ici, les médicaments appelés statines bloquent l’enzyme 3-hydroxy-3-méthyglutaryl coenzyme A réductase. Les statines sont des médicaments efficaces pour diminuer le cholestérol et réduire le risque d’événements cardiovasculaires. La NAFLD étant caractérisée par une agrégation du cholestérol libre dans les hépatocytes, on pense que sa capacité à réduire les taux de cholestérol est utile. Les statines réduisent également la production d'isoprénoïdes, qui sont des sous-produits de la voie du mévalonate. Les isoprénoïdes modulent la signalisation intracellulaire de nombreux récepteurs régulant l’inflammation et la fibrose hépatique en prénylant/activant les petites guanosine triphosphate (GTP)ases. Les bénéfices anti-inflammatoires et antifibrotiques significatifs ont été démontrés dans un modèle expérimental de NAFLD et de NASH après suppression, liée aux statines, de ce mécanisme dépendant des isoprénoïdes.

La rosuvastatine a montré des résultats prometteurs dans l'amélioration des résultats spécifiques au foie de la NAFLD lors d'enquêtes préliminaires. Six personnes sans diabète ni hypertension, dyslipidémiques, présentant un syndrome métabolique et une NASH prouvée par biopsie, avaient été traitées par rosuvastatine 10 mg/jour. Après 12 mois, une deuxième biopsie et une échographie hépatique ont révélé que tous les symptômes associés à la NASH (stéatose, nécroinflammation et fibrose) avaient disparu chez 5 individus sur 6. La rosuvastatine a en outre été associée à une diminution de 76 % et 61 % de l'activité ALT et AST, respectivement. Une autre petite étude prospective portant sur 23 patients NAFLD atteints de dyslipidémie, avec la rosuvastatine 10 mg/jour, a donné des résultats similaires.

Récemment, le stress oxydatif se caractérise par un déséquilibre entre la production et l'élimination d'espèces de radicaux libres, caractéristique du syndrome métabolique. De nombreuses études ont établi un lien entre des indicateurs de stress oxydatif élevés et le développement de la NAFLD. Bien que le stress oxydatif soit un facteur majeur dans le fonctionnement du foie dans la NAFLD, il a également été démontré que l’inflammation joue un rôle important.

L'interleukine (IL)-6, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-), le facteur nucléaire kappa-amplificateur de chaîne légère des cellules B activées (NF-B) et le facteur de croissance transformant bêta (TGF)-1 sont des médiateurs pro-inflammatoires. qui, lorsqu’ils sont élevés pendant une période prolongée, accélèrent la NASH et la fibrose hépatique.

Les thérapies pharmaceutiques dotées de fortes caractéristiques antioxydantes, telles que la N-acétylcystéine (NAC), sont cruciales pour réduire le stress oxydatif et l’inflammation provoqués par un dysfonctionnement métabolique. Son efficacité pour restaurer les niveaux de glutathion (GSH) dans les hépatocytes et diminuer les cytokines pro-inflammatoires a été démontrée dans des modèles animaux de stéatose hépatique non alcoolique. Dans une analyse complète de la littérature publiée en 2015, il a été émis l’hypothèse que la NAC pouvait réduire le stress oxydatif et l’inflammation du foie, améliorant ainsi sa capacité fonctionnelle. Depuis lors, une multitude d’études ont été publiées sur l’efficacité de la NAC dans la réduction des symptômes du syndrome métabolique.

La vitamine E est l’antioxydant brise-chaîne liposoluble le plus abondant dans le corps humain. Les composés de la famille de la vitamine E sont anti-athérogènes, anti-inflammatoires et sont de puissants antioxydants. L'Association américaine pour l'étude des maladies du foie (AASLD) et le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommandent 800 UI de vitamine E par jour pour les personnes. avec une NASH prouvée par biopsie.

La NAFLD est une épidémie mondiale qui devrait être la principale cause de maladie hépatique chronique au cours de la prochaine décennie. Les patients atteints de NASH présentent un risque élevé de développer des complications hépatiques telles que la cirrhose, le cancer, l'insuffisance hépatique, la morbidité et la mortalité. Bien que de nombreux médicaments aient fait l’objet d’essais cliniques, la plupart ont donné des résultats incohérents et ont des effets secondaires mal tolérés. Actuellement, il n’existe aucun médicament approuvé par la FDA pour le traitement de la NASH. Par conséquent, de gros efforts doivent être déployés pour trouver un traitement spécifique pour les patients atteints de NASH.