Klinische effecten van nieuwe aanpak bij patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is de opeenhoping van overmatig vet in de lever zonder overmatig alcoholgebruik en het ontbreken van een secundaire oorzaak. De prevalentie van NAFLD is dramatisch gestegen en treft nu 20-40% van de bevolking. NAFLD is een van de meest voorkomende chronische leverziekten die momenteel wordt toegeschreven aan de stijgende cijfers van obesitas en diabetes type 2. De aandoening kan zich uiten van eenvoudige steatose tot niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), gekenmerkt door leverschade met inflammatoire infiltratie, en vervolgens tot leverfibrose, cirrose en hepatocellulaire kanker. Momenteel is er geen goedgekeurd medicijn voor NASH. Bijgevolg blijven aanpassingen van de levensstijl de steunpilaar van de behandeling, ondanks de aanzienlijke ziektelast en sterfte die voornamelijk gepaard gaat met gevorderde ziekten, dat wil zeggen NASH en fibrose. Met betrekking tot de ontwikkeling van NAFLD: Ondanks de wijdverbreide consensus over de "two hits"-hypothese die insulineresistentie (IR) en oxidatieve stress met elkaar verbindt, werd aangenomen dat het mechanisme van NAFLD zeer genuanceerd en onverklaard was.

De vrije, niet-veresterde vorm van cholesterol lijkt giftig voor hepatocyten, wat leidt tot ontstekingen en fibrose in de lever. In het bijzonder vormen de steatotische levercellen kroonachtige structuren als gevolg van de ophoping van cholesterolkristallen in de hepatocyten, wat een ontstekingsreactie veroorzaakt via geactiveerde Kupffer-cellen die de hepatocyten omringen. Bovendien stimuleren cholesterolkristallen het inflammasoom in Kupffer-cellen door het nucleotide-bindende oligomerisatiedomein (NOD), leucine-rijke herhalingen (LRR) en pyrinedomein-bevattend eiwit 3 (NLRP3) te activeren.

Hierin blokkeren geneesmiddelen die statines worden genoemd het enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A-reductase. Statines zijn effectieve medicijnen voor het verlagen van cholesterol en het verlagen van het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen. Omdat NAFLD wordt gekenmerkt door vrije cholesterolaggregatie in hepatocyten, wordt aangenomen dat hun vermogen om het cholesterolgehalte te verlagen nuttig is. Statines verminderen ook de productie van isoprenoïden, die bijproducten zijn van de mevalonaatroute. Isoprenoïden moduleren de intracellulaire signalering van veel receptoren die leverontsteking en fibrose reguleren door kleine guanosinetrifosfaat (GTP)asen te prenyleren/activeren. De significante ontstekingsremmende en antifibrotische voordelen werden aangetoond in een experimenteel model van NAFLD en NASH na statinegerelateerde onderdrukking van dit isoprenoïde-afhankelijke mechanisme.

Rosuvastatine liet in voorlopige onderzoeken veelbelovende resultaten zien bij het verbeteren van leverspecifieke uitkomsten van NAFLD. Zes personen zonder diabetes en hypertensie die dyslipidemisch waren en een metabool syndroom en een door biopsie bewezen NASH hadden, waren behandeld met rosuvastatine 10 mg/dag. Na 12 maanden bleek uit een tweede biopsie en echografie van de lever dat alle symptomen die verband hielden met NASH (steatose, necro-ontsteking en fibrose) bij 5 van de 6 personen verdwenen waren. Rosuvastatine werd bovendien in verband gebracht met een afname van respectievelijk 76% en 61% in de ALT- en AST-activiteit. Een ander klein prospectief onderzoek met 23 NAFLD-patiënten met dyslipidemie, rosuvastatine 10 mg/dag, leverde vergelijkbare resultaten op.

Onlangs werd oxidatieve stress gekenmerkt door een onbalans tussen de productie en eliminatie van soorten vrije radicalen, wat een kenmerk is van het metabool syndroom. Talrijke onderzoeken hebben een verband aangetoond tussen verhoogde oxidatieve stress-indicatoren en de ontwikkeling van NAFLD. Hoewel oxidatieve stress een belangrijke factor is in de manier waarop de lever functioneert bij NAFLD, is aangetoond dat ontstekingen ook een belangrijke rol spelen.

Interleukine (IL)-6, tumornecrosefactor-alfa (TNF-), nucleaire factor kappa-lichte ketenversterker van geactiveerde B-cellen (NF-B) en transformerende groeifactor bèta (TGF)-1 zijn pro-inflammatoire mediatoren die, wanneer ze gedurende langere tijd verhoogd worden, NASH en leverfibrose versnellen.

De farmaceutische therapieën met sterke antioxiderende eigenschappen, zoals N-acetylcysteïne (NAC), zijn cruciaal bij het verminderen van oxidatieve stress en ontstekingen veroorzaakt door metabolische disfunctie. De werkzaamheid ervan bij het herstellen van de glutathion (GSH)-niveaus in hepatocyten en het verminderen van pro-inflammatoire cytokines is aangetoond in diermodellen van niet-alcoholische leververvetting. In een uitgebreide analyse van de literatuur, gepubliceerd in 2015, wordt verondersteld dat NAC oxidatieve stress en ontstekingen in de lever kan verminderen, waardoor de functionele capaciteit ervan kan worden verbeterd. Sindsdien is er een overvloed aan onderzoeken gepubliceerd waarin wordt gekeken naar de effectiviteit van NAC bij het verminderen van de symptomen van het metabool syndroom.

Vitamine E is de meest voorkomende vetoplosbare ketenbrekende antioxidant in het menselijk lichaam. Verbindingen uit de vitamine E-familie zijn anti-atherogene, ontstekingsremmende en krachtige antioxidanten. De American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) en het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) bevelen dagelijks 800 IE vitamine E aan voor personen met door biopsie bewezen NASH.

NAFLD is een wereldwijde epidemie die naar verwachting de komende tien jaar de belangrijkste oorzaak van chronische leverziekte zal zijn. Patiënten met NASH hebben een hoog risico op het ontwikkelen van levercomplicaties zoals cirrose, kanker, leverfalen, morbiditeit en mortaliteit. Hoewel talloze medicijnen klinisch zijn getest, hebben de meeste inconsistente resultaten laten zien en slecht verdragen bijwerkingen. Momenteel is er geen door de FDA goedgekeurd medicijn voor de behandeling van NASH. Daarom moeten we grote inspanningen leveren om een ​​specifieke behandeling voor patiënten met NASH te vinden.