Kliniczne skutki nowego podejścia u pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) to gromadzenie się nadmiernej ilości tłuszczu w wątrobie bez nadmiernego spożycia alkoholu i braku jakiejkolwiek wtórnej przyczyny. Częstość występowania NAFLD wzrosła dramatycznie i obecnie dotyka 20–40% populacji. NAFLD to jedna z najczęstszych przewlekłych chorób wątroby, obecnie przypisywana rosnącemu wskaźnikowi otyłości i cukrzycy typu 2. Choroba może przebiegać od prostego stłuszczenia do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), charakteryzującego się uszkodzeniem wątroby z naciekami zapalnymi, a następnie do zwłóknienia wątroby, marskości i raka wątrobowokomórkowego. Obecnie nie ma zatwierdzonego leku na NASH. W związku z tym dostosowanie stylu życia pozostaje podstawą leczenia pomimo znacznego obciążenia chorobami i śmiertelności związanej głównie z chorobami zaawansowanymi, tj. NASH i zwłóknieniem. Jeśli chodzi o rozwój NAFLD, pomimo powszechnego konsensusu co do hipotezy „dwóch trafień” łączącej oporność na insulinę (IR) i stres oksydacyjny, uważano, że mechanizm NAFLD jest w dużym stopniu złożony i niewyjaśniony.

Wolna, niezestryfikowana postać cholesterolu wydaje się toksyczna dla hepatocytów, prowadząc do stanu zapalnego i zwłóknienia wątroby. W szczególności stłuszczone komórki wątroby tworzą struktury przypominające koronę w wyniku gromadzenia się kryształów cholesterolu w hepatocytach, co wyzwala odpowiedź zapalną za pośrednictwem aktywowanych komórek Kupffera otaczających hepatocyty. Ponadto kryształy cholesterolu stymulują inflamasom w komórkach Kupffera poprzez aktywację domeny oligomeryzacji wiążącej nukleotydy (NOD), powtórzeń bogatych w leucynę (LRR) i białka 3 zawierającego domenę pirynową (NLRP3).

Tutaj leki znane jako statyny blokują enzym reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A. Statyny są skutecznymi lekami obniżającymi poziom cholesterolu i zmniejszającymi ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponieważ NAFLD charakteryzuje się agregacją wolnego cholesterolu w hepatocytach, uważa się, że ich zdolność do obniżania poziomu cholesterolu jest pomocna. Statyny zmniejszają również wytwarzanie izoprenoidów, które są produktami ubocznymi szlaku mewalonianu. Izoprenoidy modulują wewnątrzkomórkową sygnalizację wielu receptorów regulujących zapalenie i zwłóknienie wątroby poprzez prenylację/aktywację małych trifosforanów guanozyny (GTP). W eksperymentalnym modelu NAFLD i NASH po zahamowaniu przez statyny tego mechanizmu zależnego od izoprenoidów wykazano znaczące korzyści przeciwzapalne i przeciwzwłóknieniowe.

We wstępnych badaniach rozuwastatyna wykazała obiecujące wyniki w zakresie poprawy wyników leczenia NAFLD specyficznych dla wątroby. Sześć osób bez cukrzycy i nadciśnienia, z dyslipidemią, zespołem metabolicznym i NASH potwierdzonym biopsją, leczyło rozuwastatyną w dawce 10 mg/dobę. Po 12 miesiącach druga biopsja i ultrasonografia wątroby wykazały, że wszystkie objawy związane z NASH (stłuszczenie, martwicze zapalenie i zwłóknienie) zniknęły u 5 z 6 osób. Rozuwastatyna była dodatkowo powiązana ze zmniejszeniem odpowiednio aktywności ALT i AST o 76% i 61%. Inne małe badanie prospektywne z udziałem 23 pacjentów z NAFLD i dyslipidemią, w którym stosowano rozuwastatynę w dawce 10 mg/dobę, dało podobne wyniki.

Ostatnio stres oksydacyjny charakteryzuje się brakiem równowagi pomiędzy produkcją i eliminacją gatunków wolnych rodników, co jest cechą charakterystyczną zespołu metabolicznego. Liczne badania wykazały związek pomiędzy podwyższonymi wskaźnikami stresu oksydacyjnego a rozwojem NAFLD. Chociaż stres oksydacyjny jest głównym czynnikiem wpływającym na funkcjonowanie wątroby w NAFLD, wykazano, że zapalenie odgrywa również znaczącą rolę.

Interleukina (IL)-6, czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-), czynnik jądrowy kappa – wzmacniacz łańcucha lekkiego aktywowanych komórek B (NF-B) i transformujący czynnik wzrostu beta (TGF)-1 są mediatorami prozapalnymi które, gdy są podwyższone przez dłuższy okres czasu, przyspieszają NASH i zwłóknienie wątroby.

Terapie farmaceutyczne o silnych właściwościach przeciwutleniających, takie jak N-acetylocysteina (NAC), mają kluczowe znaczenie w zmniejszaniu stresu oksydacyjnego i stanów zapalnych spowodowanych dysfunkcją metaboliczną. Jego skuteczność w przywracaniu poziomu glutationu (GSH) w hepatocytach i zmniejszaniu poziomu cytokin prozapalnych wykazano na modelach zwierzęcych niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. W obszernej analizie literatury opublikowanej w 2015 roku postawiono hipotezę, że NAC może redukować stres oksydacyjny i stany zapalne w wątrobie, zwiększając tym samym jej pojemność funkcjonalną. Od tego czasu opublikowano mnóstwo badań oceniających skuteczność NAC w zmniejszaniu objawów zespołu metabolicznego.

Witamina E jest najobficiej występującym w organizmie przeciwutleniaczem rozpuszczalnym w lipidach, rozrywającym łańcuchy. Związki z rodziny witaminy E działają przeciwmiażdżycowo, przeciwzapalnie i są silnymi przeciwutleniaczami. Amerykańskie Stowarzyszenie Badań nad Chorób Wątroby (AASLD) i Narodowy Instytut Doskonałości Zdrowia i Opieki (NICE) zalecają 800 jm witaminy E dziennie dla osób z NASH potwierdzonym biopsją.

NAFLD to ogólnoświatowa epidemia, która według przewidywań będzie główną przyczyną przewlekłych chorób wątroby w następnej dekadzie. Pacjenci z NASH są obarczeni wysokim ryzykiem powikłań wątrobowych, takich jak marskość wątroby, rak, niewydolność wątroby, zachorowalność i śmiertelność. Chociaż wiele leków przeszło badania kliniczne, większość z nich wykazała niespójne wyniki i miała słabo tolerowane skutki uboczne. Obecnie nie ma leku zatwierdzonego przez FDA do leczenia NASH. W związku z tym wkładamy wiele wysiłku w znalezienie specyficznego leczenia pacjentów z NASH.