新方法治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床效果

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是指在没有大量饮酒且没有任何继发原因的情况下，肝脏中脂肪堆积过多。 NAFLD 的患病率急剧上升，目前影响 20-40% 的人口。 NAFLD 是目前最常见的慢性肝病之一，归因于肥胖和 2 型糖尿病发病率的上升。 这种疾病可以从单纯性脂肪变性发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其特征是肝损伤伴炎症浸润，然后发展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。 目前，尚无批准治疗 NASH 的药物。 因此，尽管与晚期疾病（即 NASH 和纤维化）相关的疾病负担和死亡率相当大，但生活方式的调整仍然是治疗的主要手段。 关于 NAFLD 的发展，尽管人们对胰岛素抵抗 (IR) 和氧化应激之间的“两次打击”假说达成了广泛共识，但 NAFLD 的机制被认为是非常微妙且无法解释的。

游离的、未酯化的胆固醇似乎对肝细胞有毒，导致肝脏炎症和纤维化。 特别是，由于肝细胞内胆固醇晶体的积累，脂肪变性肝细胞形成冠状结构，从而通过肝细胞周围激活的库普弗细胞引发炎症反应。 此外，胆固醇晶体通过激活核苷酸结合寡聚结构域 (NOD)、富含亮氨酸重复序列 (LRR) 和含热蛋白结构域的蛋白 3 (NLRP3) 来刺激 Kupffer 细胞中的炎症小体。

在此，他汀类药物会阻断 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶。 他汀类药物是降低胆固醇和心血管事件风险的有效药物。 由于 NAFLD 的特点是游离胆固醇在肝细胞中聚集，因此它们降低胆固醇水平的能力被认为是有帮助的。 他汀类药物还可以减少类异戊二烯的产生，类异戊二烯是甲羟戊酸途径的副产物。 类异戊二烯通过异戊二烯化/激活小鸟苷三磷酸 (GTP) 酶来调节许多受体的细胞内信号传导，从而调节肝脏炎症和纤维化。 在他汀类药物相关抑制这种类异戊二烯依赖性机制后，NAFLD 和 NASH 的实验模型显示出显着的抗炎和抗纤维化益处。

在初步研究中，瑞舒伐他汀在增强 NAFLD 肝脏特异性结局方面显示出有希望的结果。 六名没有糖尿病和高血压、血脂异常、代谢综合征和活检证实的 NASH 的个体接受了瑞舒伐他汀 10 毫克/天的治疗。 12 个月后，第二次活检和肝脏超声检查显示，6 人中有 5 人与 NASH 相关的所有症状（脂肪变性、坏死性炎症和纤维化）均消失。 瑞舒伐他汀还分别导致 ALT 和 AST 活性分别降低 76% 和 61%。 另一项对 23 名患有血脂异常的 NAFLD 患者进行的小型前瞻性研究，瑞舒伐他汀 10mg/天也得到了类似的结果。

最近，氧化应激的特点是自由基种类的产生和消除之间的不平衡，是代谢综合征的一个标志。 大量研究已证实氧化应激指标升高与 NAFLD 的发生之间存在联系。 尽管氧化应激是 NAFLD 中肝脏功能的主要因素，但炎症也被证明具有重要作用。

白细胞介素 (IL)-6、肿瘤坏死因子 α (TNF-)、活化 B 细胞核因子 kappa 轻链增强子 (NF-B) 和转化生长因子 β (TGF )-1 是促炎介质当长时间升高时，会加速 NASH 和肝纤维化。

具有强抗氧化特性的药物疗法，例如N-乙酰半胱氨酸（NAC），对于减少代谢功能障碍引起的氧化应激和炎症至关重要。 它在恢复肝细胞谷胱甘肽 (GSH) 水平和减少促炎细胞因子方面的功效已在非酒精性脂肪肝动物模型中得到证实。 在对 2015 年发表的文献进行综合分析后，假设 NAC 可以减少肝脏的氧化应激和炎症，从而增强其功能。 从那时起，大量的研究相继发表，探讨 NAC 在减少代谢综合征症状方面的有效性。

维生素E是人体内最丰富的脂溶性断链抗氧化剂。 维生素 E 家族化合物具有抗动脉粥样硬化、抗炎和强效抗氧化剂的作用。美国肝病研究协会 (AASLD) 和美国国家健康与护理卓越研究所 (NICE) 建议人们每天摄入 800 IU 的维生素 E经活检证实 NASH。

NAFLD 是一种全球流行病，预计将成为未来十年慢性肝病的主要原因。 NASH 患者发生肝硬化、癌症、肝功能衰竭等肝脏并发症的风险很高，发病率和死亡率也很高。 尽管许多药物已经过临床测试，但大多数药物的结果不一致，并且副作用难以耐受。 目前，尚无 FDA 批准的治疗 NASH 的药物。 因此，努力寻找针对NASH患者的特异性治疗方法。