非アルコール性脂肪性肝炎患者に対する新しいアプローチの臨床効果

非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) は、大量のアルコール摂取がなく、二次的な原因がないにもかかわらず、肝臓に過剰な脂肪が蓄積する病気です。 NAFLD の有病率は劇的に増加し、現在人口の 20 ～ 40% が罹患しています。 NAFLD は、現在、肥満と 2 型糖尿病の増加が原因と考えられている最も頻繁な慢性肝疾患の 1 つです。 この状態は、単純な脂肪症から、炎症性浸潤を伴う肝損傷を特徴とする非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、さらに肝線維症、肝硬変、肝細胞がんへと進行する可能性があります。 現在、NASH に対して承認された薬剤はありません。 したがって、主に進行性疾患、つまりNASHや線維症に関連するかなりの疾患負担と死亡率にもかかわらず、ライフスタイルの調整が依然として治療の中心となっています。 NAFLD の発症に関しては、インスリン抵抗性 (IR) と酸化ストレスを結び付ける「ツーヒット」仮説については広く合意が得られているにもかかわらず、NAFLD のメカニズムは非常に微妙で説明がついていないと考えられていました。

遊離の非エステル化型コレステロールは肝細胞にとって有毒であると考えられ、肝臓の炎症や線維化を引き起こします。 特に、脂肪肝細胞は、肝細胞内のコレステロール結晶の蓄積により王冠状の構造を形成し、肝細胞を取り囲む活性化されたクッパー細胞を介して炎症反応を引き起こします。 さらに、コレステロール結晶は、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン (NOD)、ロイシンリッチリピート (LRR)、およびピリンドメイン含有タンパク質 3 (NLRP3) を活性化することにより、クッパー細胞のインフラマソームを刺激します。

ここで、スタチンとして知られる薬剤は、酵素 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル コエンザイム A レダクターゼをブロックします。 スタチンは、コレステロールを低下させ、心血管イベントのリスクを低下させる効果的な薬剤です。 NAFLDは肝細胞における遊離コレステロールの凝集を特徴とするため、コレステロールレベルを低下させるNAFLDの能力が役立つと考えられています。 スタチンはまた、メバロン酸経路の副産物であるイソプレノイドの生成も減少させます。 イソプレノイドは、低分子グアノシン三リン酸 (GTP) アーゼをプレニル化/活性化することにより、肝臓の炎症と線維症を制御する多くの受容体の細胞内シグナル伝達を調節します。 NAFLD および NASH の実験モデルでは、このイソプレノイド依存性機構がスタチンに関連して抑制された後、顕著な抗炎症および抗線維化の利点が示されました。

ロスバスタチンは、予備調査で NAFLD の肝臓特異的転帰を増強する有望な結果を示しました。 糖尿病も高血圧も持たず、脂質異常症でメタボリックシンドロームがあり、生検でNASHが証明された6人がロスバスタチン10mg/日で治療を受けた。 12か月後、2回目の生検と肝臓超音波検査により、NASHに関連するすべての症状（脂肪変性、壊死炎症、線維症）が6人中5人で消失したことが明らかになりました。 さらに、ロスバスタチンは、ALT および AST 活性のそれぞれ 76% および 61% の減少と関連していました。 脂質異常症の NAFLD 患者 23 名を対象とした別の小規模な前向き研究では、ロスバスタチン 10mg/日でも同様の結果が得られました。

最近、酸化ストレスはフリーラジカル種の生成と除去の間の不均衡を特徴とし、メタボリックシンドロームの特徴となっています。 多くの研究により、酸化ストレス指標の上昇と NAFLD の発症との関連性が確立されています。 酸化ストレスは NAFLD における肝臓機能の主要な要因ですが、炎症も重要な役割を果たしていることが示されています。

インターロイキン (IL)-6、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-)、活性化 B 細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー (NF-B)、およびトランスフォーミング成長因子ベータ (TGF)-1 は炎症促進性メディエーターです。長期間にわたって上昇すると、NASH と肝線維化が促進されます。

N-アセチルシステイン（NAC）などの強力な抗酸化特性を持つ薬物療法は、代謝機能障害によって引き起こされる酸化ストレスや炎症を軽減するのに重要です。 肝細胞のグルタチオン（GSH）レベルを回復し、炎症誘発性サイトカインを減少させるその有効性は、非アルコール性脂肪肝疾患の動物モデルで実証されています。 2015年に発表された文献の包括的な分析では、NACが肝臓の酸化ストレスと炎症を軽減し、その機能能力を高めることができるという仮説が立てられました。 それ以来、メタボリックシンドロームの症状軽減における NAC の有効性を調査した数多くの研究が発表されてきました。

ビタミン E は、人体に最も豊富に存在する脂溶性の鎖を破壊する抗酸化物質です。 ビタミン E ファミリーの化合物は、抗アテローム生成作用、抗炎症作用があり、強力な抗酸化作用があります。米国肝疾患研究協会 (AASLD) と国立ヘルス アンド ケア エクセレンス研究所 (NICE) は、人に毎日 800 IU のビタミン E を摂取することを推奨しています。生検で証明されたNASHを伴う。

NAFLD は世界的に流行しており、今後 10 年間で慢性肝疾患の主な原因になると予想されています。 NASH患者は、肝硬変、がん、肝不全、罹患率、死亡率などの肝合併症を発症するリスクが高くなります。 数多くの薬剤が臨床試験を受けていますが、そのほとんどは結果に一貫性がなく、副作用の許容性も低いです。 現在、NASH の治療に FDA が承認した薬剤はありません。 したがって、NASH 患者に対する特別な治療法を見つけるには多大な努力が必要です。