Kliniske virkninger af ny tilgang på patienter med ikke-alkoholisk Steatohepatitis

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er opbygningen af ​​for meget fedt i leveren uden omfattende alkoholforbrug og mangel på sekundær årsag. Forekomsten af ​​NAFLD er steget dramatisk og påvirker nu 20-40% af befolkningen. NAFLD er en af ​​de hyppigste kroniske leversygdomme, der i øjeblikket tilskrives de stigende forekomster af fedme og type 2-diabetes. Tilstanden kan gå fra simpel steatose til ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), karakteriseret ved leverskade med inflammatorisk infiltration, og derefter videre til leverfibrose, cirrose og hepatocellulær cancer. I øjeblikket er der intet godkendt lægemiddel til NASH. Som følge heraf forbliver tilpasninger af livsstil grundpillen i behandlingen på trods af den betydelige sygdomsbyrde og dødelighed, der overvejende er forbundet med fremskredne sygdomme, dvs. NASH og fibrose. Med hensyn til udviklingen af ​​NAFLD, på trods af udbredt konsensus om "to hits"-hypotesen, der forbinder insulinresistens (IR) og oxidativt stress, blev mekanismen af ​​NAFLD anset for at være meget nuanceret og uforklarlig.

Den frie, ikke-esterificerede form af kolesterol virker giftig for hepatocytter, hvilket fører til betændelse og fibrose i leveren. Især de steatotiske leverceller danner kronelignende strukturer på grund af akkumulering af kolesterolkrystaller i hepatocytterne, hvilket udløser en inflammatorisk respons via aktiverede Kupffer-celler, der omgiver hepatocytterne. Derudover stimulerer kolesterolkrystaller inflammasomet i Kupffer-celler ved at aktivere det nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne (NOD), leucinrige gentagelser (LRR) og pyrindomæneholdigt protein 3 (NLRP3).

Heri blokerer lægemidler kendt som statiner enzymet 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A-reduktase. Statiner er effektive lægemidler til at sænke kolesterol og sænke risikoen for kardiovaskulære hændelser. Fordi NAFLD er karakteriseret ved fri kolesterol-aggregering i hepatocytter, menes deres evne til at reducere kolesterolniveauer at være nyttig. Statiner reducerer også produktionen af ​​isoprenoider, som er biprodukter af mevalonatvejen. Isoprenoider modulerer den intracellulære signalering af mange receptorer, der regulerer leverbetændelse og fibrose ved at prenylere/aktivere små guanosintriphosphat (GTP)aser. De signifikante anti-inflammatoriske og anti-fibrotiske fordele blev vist i en eksperimentel model af NAFLD og NASH efter statin-relateret undertrykkelse af denne isoprenoid-afhængige mekanisme.

Rosuvastatin viste lovende resultater med at forbedre leverspecifikke resultater af NAFLD i foreløbige undersøgelser. Seks personer uden diabetes og hypertension, som var dyslipidæmiske og havde metabolisk syndrom og biopsi-påvist NASH, var blevet behandlet med rosuvastatin 10 mg/dag. Efter 12 måneder afslørede en anden biopsi og leverultralyd, at alle symptomer forbundet med NASH (steatose, nekroinflammation og fibrose) var forsvundet hos 5 ud af 6 individer. Rosuvastatin var desuden forbundet med et fald på henholdsvis 76 % og 61 % i ALT- og ASAT-aktivitet. En anden lille prospektiv undersøgelse med 23 NAFLD-patienter med dyslipidæmi, rosuvastatin 10 mg/dag, gav lignende resultater.

For nylig er oxidativ stress karakteriseret ved en ubalance mellem produktion og eliminering af frie radikaler, er et kendetegn for metabolisk syndrom. Talrige undersøgelser har etableret en sammenhæng mellem forhøjede oxidative stressindikatorer og udviklingen af ​​NAFLD. Selvom oxidativt stress er en vigtig faktor i, hvordan leveren fungerer i NAFLD, har inflammation også vist sig at have en væsentlig rolle.

Interleukin (IL)-6, tumornekrosefaktor alfa (TNF-), nuklear faktor kappa-let-kæde-forstærker af aktiverede B-celler (NF-B) og transformerende vækstfaktor beta (TGF)-1 er pro-inflammatoriske mediatorer at, når forhøjet i en længere periode, accelererer NASH og leverfibrose.

De farmaceutiske terapier med stærke antioxidantkarakteristika, såsom N-acetylcystein (NAC), er afgørende for at reducere oxidativt stress og inflammation forårsaget af metabolisk dysfunktion. Dets effektivitet til at genoprette glutathion-niveauer (GSH) i hepatocytter og reducere pro-inflammatoriske cytokiner er blevet påvist i dyremodeller af ikke-alkoholisk fedtleversygdom. I en omfattende analyse af litteratur offentliggjort i 2015 er det blevet antaget, at NAC kan reducere oxidativt stress og betændelse i leveren og dermed forbedre dens funktionelle kapacitet. Siden da er et væld af undersøgelser blevet offentliggjort, der ser på NAC's effektivitet til at reducere symptomer på metabolisk syndrom.

Vitamin E er den mest udbredte lipidopløselige kædebrydende antioxidant i menneskekroppen. Vitamin E-familieforbindelser er anti-atherogene, anti-inflammatoriske og er kraftige antioxidanter. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) og National Institute for Health and Care Excellence (NICE) anbefaler 800 IE vitamin E dagligt til personer med biopsi-påvist NASH.

NAFLD er en verdensomspændende epidemi, der forventes at være den førende årsag til kronisk leversygdom i det næste årti. Patienter med NASH har høj risiko for at udvikle leverkomplikationer såsom skrumpelever, kræft, leversvigt, sygelighed og dødelighed. Mens adskillige lægemidler har gennemgået kliniske tests, har de fleste vist inkonsekvente resultater og har dårligt tolererede bivirkninger. I øjeblikket er der ingen FDA-godkendt medicin til behandling af NASH. En stor indsats er derfor at finde specifik behandling til patienter med NASH.