Efeitos clínicos da nova abordagem em pacientes com esteatohepatite não alcoólica

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é o acúmulo excessivo de gordura no fígado sem o consumo extensivo de álcool e a ausência de qualquer causa secundária. A prevalência da DHGNA aumentou dramaticamente, afectando agora 20-40% da população. A DHGNA é uma das doenças hepáticas crónicas mais frequentes, atualmente atribuída às taxas crescentes de obesidade e diabetes tipo 2. A condição pode evoluir de esteatose simples para esteatohepatite não alcoólica (NASH), caracterizada por dano hepático com infiltração inflamatória, e depois para fibrose hepática, cirrose e câncer hepatocelular. Atualmente, não existe nenhum medicamento aprovado para NASH. Consequentemente, os ajustes no estilo de vida continuam a ser a base do tratamento, apesar da considerável carga de doença e mortalidade associada predominantemente a doenças avançadas, ou seja, NASH e fibrose. Em relação ao desenvolvimento da DHGNA, apesar do amplo consenso sobre a hipótese dos “dois sucessos” que liga a resistência à insulina (RI) e o estresse oxidativo, o mecanismo da DHGNA foi considerado altamente matizado e inexplicável.

A forma livre e não esterificada de colesterol parece tóxica para os hepatócitos, causando inflamação e fibrose no fígado. Em particular, as células esteatóticas do fígado formam estruturas em forma de coroa devido à acumulação de cristais de colesterol dentro dos hepatócitos, o que desencadeia uma resposta inflamatória através de células de Kupffer activadas que rodeiam os hepatócitos. Além disso, os cristais de colesterol estimulam o inflamassoma nas células de Kupffer ativando o domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos (NOD), repetições ricas em leucina (LRR) e proteína 3 contendo domínio de pirina (NLRP3).

Aqui, medicamentos conhecidos como estatinas bloqueiam a enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase. As estatinas são medicamentos eficazes para diminuir o colesterol e diminuir o risco de eventos cardiovasculares. Como a DHGNA é caracterizada pela agregação de colesterol livre nos hepatócitos, acredita-se que sua capacidade de reduzir os níveis de colesterol seja útil. As estatinas também reduzem a produção de isoprenóides, que são subprodutos da via do mevalonato. Os isoprenóides modulam a sinalização intracelular de muitos receptores que regulam a inflamação e a fibrose do fígado, prenilando/ativando pequenas guanosina trifosfato (GTP)ases. Os benefícios antiinflamatórios e antifibróticos significativos foram demonstrados em um modelo experimental de DHGNA e EHNA após supressão relacionada às estatinas desse mecanismo dependente de isoprenóides.

A rosuvastatina mostrou resultados promissores na melhoria dos resultados específicos do fígado da DHGNA em investigações preliminares. Seis indivíduos sem diabetes e hipertensão, dislipidêmicos e com síndrome metabólica e EHNA comprovada por biópsia, foram tratados com rosuvastatina 10 mg/dia. Após 12 meses, uma segunda biópsia e ultrassonografia hepática revelaram que todos os sintomas associados à EHNA (esteatose, necroinflamação e fibrose) haviam desaparecido em 5 dos 6 indivíduos. A rosuvastatina foi adicionalmente associada a uma diminuição de 76% e 61% na atividade de ALT e AST, respectivamente. Outro pequeno estudo prospectivo com 23 pacientes com DHGNA e dislipidemia, rosuvastatina 10mg/dia, obteve resultados semelhantes.

Recentemente, o estresse oxidativo, caracterizado por um desequilíbrio entre a produção e a eliminação de espécies de radicais livres, é uma marca registrada da síndrome metabólica. Numerosos estudos estabeleceram uma ligação entre indicadores elevados de estresse oxidativo e o desenvolvimento de DHGNA. Embora o estresse oxidativo seja um fator importante no funcionamento do fígado na DHGNA, a inflamação também demonstrou ter um papel significativo.

Interleucina (IL)-6, fator de necrose tumoral alfa (TNF-), fator nuclear potencializador de cadeia leve kappa de células B ativadas (NF-B) e fator de crescimento transformador beta (TGF) -1 são mediadores pró-inflamatórios que, quando elevados por um longo período de tempo, aceleram a EHNA e a fibrose hepática.

As terapias farmacêuticas com fortes características antioxidantes, como a N-acetilcisteína (NAC), são cruciais na redução do estresse oxidativo e da inflamação causada pela disfunção metabólica. Sua eficácia na restauração dos níveis de glutationa (GSH) nos hepatócitos e na diminuição das citocinas pró-inflamatórias foi demonstrada em modelos animais de doença hepática gordurosa não alcoólica. Numa análise abrangente da literatura publicada em 2015, foi levantada a hipótese de que o NAC pode reduzir o stress oxidativo e a inflamação no fígado, aumentando assim a sua capacidade funcional. Desde então, uma infinidade de estudos foram publicados analisando a eficácia do NAC na redução dos sintomas da síndrome metabólica.

A vitamina E é o antioxidante de quebra de cadeia lipossolúvel mais abundante no corpo humano. Os compostos da família da vitamina E são antiaterogênicos, antiinflamatórios e poderosos antioxidantes. A Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas (AASLD) e o Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE) recomendam 800 UI de vitamina E diariamente para pessoas. com EHNA comprovada por biópsia.

A DHGNA é uma epidemia mundial que deverá ser a principal causa de doença hepática crónica na próxima década. Pacientes com NASH apresentam alto risco de desenvolver complicações hepáticas, como cirrose, câncer, insuficiência hepática, morbidade e mortalidade. Embora numerosos medicamentos tenham sido submetidos a testes clínicos, a maioria apresentou resultados inconsistentes e efeitos colaterais mal tolerados. Atualmente, não existe medicamento aprovado pela FDA para o tratamento da NASH. Consequentemente, um grande esforço é encontrar tratamento específico para pacientes com EHNA.