진행성 고형종양 환자를 대상으로 한 맞춤형 KSX01-TCRT의 안전성과 유효성에 관한 단일군 임상 연구

포함 기준:

• 심사 기간 1 - 포함 기준:

환자는 사전 동의서에 서명한 후 28일 이내에 1차 스크리닝 기간에 대한 모든 검사를 완료해야 합니다. 이 단계의 포함 기준을 충족하는 사람만이 TCR 서열 스크리닝 및 HLA 유형 검사를 위해 신선한 종양 조직, 보관된 병리학적 조직 백색 슬라이드 2~3개, 말초 혈액을 수집할 수 있습니다.

1. 임상 연구에 자원하여 참여합니다. 본 연구를 완전히 이해하고 사전 동의서에 자발적으로 서명합니다. 모든 테스트 절차를 기꺼이 따르고 완료할 수 있습니다.
2. 연령 범위는 18세부터 70세까지입니다(경계 값 포함).
3. 조직학적 또는 세포학적 평가에 의해 불치성 또는 전이성으로 확인되었으며, 표준 치료에 실패했거나 현재 이용 가능한 표준 치료가 없는 고형 종양.
4. 예상 생존 시간>6개월.
5. ECOG 점수 ​​0 또는 1.

6. 충분한 장기 기능을 가지고 있으며 다음과 같이 정의됩니다.

   6.1) 혈액학: 6.1.1) 헤모글로빈 90g/L(검사 전 14일 이내에 수혈을 받지 않음); 6.1.2) 호중구 절대치 1.5·109/L(검사 전 14일 이내에 과립구집락자극인자 치료를 받지 않은 자); 6.1.3) 명백한 간 병변(원발성 또는 전이성)이 없는 경우(검사 전 14일 이내에 혈소판 수혈을 받지 않은 경우) 혈소판 수가 100,109/L이거나, 간 병변이 있는 경우(14일 이내에 혈소판 수혈을 받지 않은 경우) 75,109/L입니다. 검사 전); 6.1.4) 절대 림프구 수(ALC) 0.7·109/L; 6.2) 간 기능: 6.2.1) 명백한 간 병변(원발성 또는 전이성)이 없는 경우 총 빌리루빈(TBIL) ≤ 1.5 × 정상 상한(ULN), 간 병변 또는 길버트병이 있는 피험자 ≤ 3 × ULN; 6.2.2) 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) ≤ 2.5 × ULN(간 전이 또는 간암 대상자는 ≤ 5 × ULN일 수 있음); 알칼리성 인산분해효소(ALP) ≤ 2.5 × ULN(골전이 대상, ALP ≤ 5) × ULN); 6.3) 신장 기능: 크레아티닌 청소율 ≥ 60mL/min(Cockcroft Fault 공식: [140세] × 체중[kg] × [0.85, 여성만]/(72 × 크레아티닌(mg/dl);

   크레아티닌 청소율이 60mL/분 미만이지만 50mL/분 이상인 피험자도 다음 조건이 모두 충족되는 경우 등록할 수 있습니다.

   혈청 크레아티닌 및 혈액 요소질소(BUN)는 연구 센터의 정상 범위 내에 있습니다. 만성 신장 기능 장애(산증 또는 전해질 장애 등)를 보여주는 임상 증거는 없습니다. 소변 루틴 및 소변량은 연구 센터의 정상 범위 내에 있습니다. 참고: 베이스라인 크레아티닌 청소율이 60mL/분 미만인 피험자에게는 치료 기간 동안 IL-2를 사용하는 것이 권장되지 않습니다.

7. 환자의 HLA-I 클래스 분자 IHC 발현이 양성입니다.
8. 수집할 수 있고 약물로 사용할 수 있는 TCR 서열을 선별할 수 있는 종양 병변이 있는 환자가 연구에 참여할 수 있습니다. 환자가 다른 연구에서 이전에 수집하고 보관한 종양 조직을 사용하여 개인화된 TCR 서열을 얻은 경우, 바로 스크리닝 기간 2에 들어갈 수 있지만, 보관된 조직의 수집 시간은 본 연구에 대한 사전 동의서에 서명하기 전 1년 이내여야 합니다.

9. 환자는 1차 스크리닝 기간의 모든 검사가 기준을 충족한 후 말초 단핵구 수집을 받는 데 동의합니다.

   • 심사 기간 2 - 포함 기준:

파트너로부터 TCR 서열 잠금에 대한 확인 통지를 받은 후 또는 환자가 다른 연구에서 개인화된 TCR 서열을 얻은 경우 스크리닝 기간 2에서 다양한 포함 평가를 받도록 준비될 수 있습니다.

이 단계에서 환자의 장기 기능 및 주요 검사 항목은 1차 검진 결과와 비교하여 큰 변화가 없어야 합니다. 2차 스크리닝 기간 중 환자의 검사 결과가 다음 기준을 초과하는 경우, 비정상 항목이 정상 범위로 돌아올 때까지 말초 단핵구 채취를 시행해서는 안 된다.

심사기간 2 - 정기선정기준

1. 환자 자신의 신체에서 종양 특이적 TCR 서열의 스크리닝 및 잠금이 확인되었습니다. 다른 연구 프로젝트를 통해 TCR 서열을 획득한 환자의 경우, 2차 심사 기간에 들어가기 전에 본 연구 프로젝트에 대한 사전 동의서에 서명해야 합니다.
2. 예상 생존 시간>6개월.
3. ECOG 점수 ​​0 또는 1.
4. 충분한 장기 기능을 가지고 있으며 다음과 같이 정의됩니다.

4.1) 혈액학: 4.1.1) 헤모글로빈 90g/L(검사 전 14일 이내에 수혈을 받지 않음); 4.1.2) 호중구 절대값은 1.0·109/L(검사 전 14일 이내에 과립구집락자극인자 치료를 받지 않은 자); 4.1.3) 명백한 간 병변(원발성 또는 전이성)이 없는 경우 혈소판 수는 75,109/L입니다(검사 전 14일 이내에 혈소판 수혈을 받지 않았습니다). 4.1.4) 절대 림프구 수(ALC) 0.7·109/L; 4.2) 간 기능: 4.2.1) 명백한 간 병변(원발성 또는 전이성)이 없는 경우 총 빌리루빈(TBIL) ≤ 1.5 × 정상 상한(ULN), 간 병변 또는 길버트병이 있는 피험자 ≤ 3 × ULN; 4.2.2) 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) ≤ 2.5 × ULN(간 전이 또는 간암 대상자는 ≤ 5 × ULN일 수 있음); 알칼리성 인산분해효소(ALP) ≤ 2.5 × ULN(골전이 대상, ALP ≤ 5) × ULN); 4.3) 신장 기능: 크레아티닌 청소율 ≥ 60mL/min(Cockcroft Fault 공식: [140세] × 체중[kg] × [0.85, 여성만]/(72 × 크레아티닌(mg/dl);

크레아티닌 청소율이 60mL/분 미만이지만 50mL/분 이상인 피험자도 다음 조건이 모두 충족되는 경우 등록할 수 있습니다.

혈청 크레아티닌 및 혈액 요소질소(BUN)는 연구 센터의 정상 범위 내에 있습니다. 산증 또는 전해질 장애가 없습니다. 소변 루틴 및 소변 배출량은 연구 센터의 정상 범위 내에 있습니다. 참고: 연구 센터에서 IL-2를 사용하는 것은 권장되지 않습니다. 기준선 크레아티닌 청소율이 60mL/분 미만인 피험자의 치료 기간.

4.4) 환자는 >92%의 기초 혈액 산소 포화도로 자연적으로 호흡합니다(보조 산소 공급 없이).

말초 단핵구 수집을 수락하는 데 동의합니다. 6) 임신능력이 있는 가임기 여성은 첫 번째 세포주입 전 7일 이내에 혈액임신검사에서 음성(비불임 : 수술적 불임 또는 폐경 후 최소 2년)이었으며, 가임기 대상자는 의학적으로 인정된 사용을 한다. 연구 치료(화학요법) 시작부터 마지막 ​​세포 주입 후 5개월까지 피임 조치를 취했으며, 이 기간 동안 난자는 채취되지 않았습니다.

7) 남성 참가자는 고지된 동의서 서명 및 마지막 세포 주입 후 5개월 이내에 의학적으로 승인된 피임 조치를 취할 의향이 있으며, 이 기간 동안 정자를 기증하지 않습니다.

8) iRECIST 표준에 따르면 측정 가능한 병변이 하나 이상 존재합니다. 다음 상황에서는 연구자의 승인이 필요합니다.

• 용량 증가 단계에서 피험자는 평가 가능한 병변만 가지고 있지만 혈청 종양 표지자를 통해 효능을 평가할 수 있습니다.

• 피험자들은 현재 측정 가능한 병변이 없지만, 연구진은 한 달 이내에 측정 가능한 병변이 발생하거나 될 수 있다고 판단했습니다.

  9) 1차 치료로 인한 독성 및 이상반응은 1등급으로 회복되어야 한다(화학요법으로 인한 탈모 등 임상적으로 경미한 독성은 제외).

제외 기준:

• 심사기간 1 - 제외기준:

다음 기준 중 하나라도 충족하는 피험자는 본 임상 연구에 참여해서는 안 됩니다.

1. 환자는 3행 이상의 전신 화학요법을 받았습니다.

   1차 전신화학요법 도중, 2차 전신화학요법 기간 중, 2차 전신화학요법 종료 후 등록이 가능하지만(등록 시기는 2차 스크리닝 기간이고 기준을 충족하며 클리어런스 화학요법을 받는다) 등록 전 3차 전신 화학요법:

   • 2차 및 3차 전신 화학요법은 일선 치료가 진행된 후 체계적인 화학요법으로 정의됩니다.
   • 질병 초기 단계에서 신보조 화학요법을 완료한 환자의 경우 신보조 화학요법 처방에는 최대 두 가지 유형의 화학요법이 포함될 수 있습니다.
   • 다른 모든 포함 기준을 충족하지만 일선 치료 라인 수가 많은 환자의 경우, 연구자의 평가 및 확인을 거쳐 포함될 수도 있습니다.

   생물학적 제제(예: 면역관문 억제제), 소분자 표적 약물 등을 표적으로 하는 일선 치료 계획은 제외 기준으로 간주되지 않습니다.

2. 사전 동의서에 서명하기 전 2년 이내에 환자는 비흑색종 피부암, 일부 상피암(예: 자궁경부암, 방광암, 유방암) 또는 저위험 전립선암을 제외한 다른 악성 종양의 병력이 있었습니다. .

3. 활동성 간염 바이러스 감염, 알코올성 간염, 기타 유형의 간염, 간경변 및 유전성 간 질환을 포함하여 임상적으로 확인된 간 질환; 그 중에서도 주제의

   • B형 간염 표면 항원(HBsAg) 및/또는 B형 간염 코어 항체(HBcAb)가 양성이고, 말초혈액 내 B형 간염 바이러스 DNA(HBV DNA)가 연구센터 검출 하한치보다 높다.
   • HCV-Ab 양성 및 연구센터 검출하한치 이상의 HCV-RNA 치료 후 HBV-DNA 및/또는 HCV-RNA를 효과적으로 조절할 수 있는 환자도 연구자의 평가 및 승인을 거쳐 그룹에 포함될 수 있다. HBV-DNA 양성 피험자는 사전 동의서에 서명한 후 B형 간염 치료를 받아야 하며 최소 6개월 동안 KSX01-TCRT 주입을 계속 받아야 합니다. 이러한 피험자는 또한 28일차와 각 후속 방문 시점에 HBV-DNA 및 B형 간염 관련 항원 항체를 모니터링해야 합니다.
4. 심근경색 병력, 심장우회술 병력, 불안정 협심증, 치료가 필요한 활동성 심방세동, 증상이 있는 동서맥(심박수 <50회/분) 또는 기타 임상적으로 유의미한 심장 질환의 병력이 사전 동의서에 서명하기 전 6개월 이내입니다.
5. 심장이나 큰 혈관을 침범하는 종양 병변. 환자는 영구적인 경피적 신루술, 카테터 삽입, 담관 및 기타 유치관을 갖고 있지만 연구자들은 임질이 제거되기 전에 제거할 수 있다고 믿는 관을 제외했습니다.

7) 원발성 면역 결핍. 8) HIV 양성; 활성 HBV 또는 HCV 감염. 9) 고지된 동의서에 서명하기 전 6개월 이내에 동종 줄기세포 이식을 받은 경우.

10) 사전 동의서에 서명하기 전에 본 연구 기술 이외의 CAR T 세포 치료 또는 기타 유전자 변형 T 세포 치료를 받았습니다.

11) 디메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 기타 세포 제제 성분과 치료 중에 사용되는 잠재적인 치료 약물(예: 시클로포스파미드, 플루다라빈, 톨루맙 등)에 대한 알려진 알레르기.

12) 다음의 경우를 제외하고 자가면역질환의 병력이 있는 자

-갑상선 기능 저하증의 병력과 안정적인 갑상선 호르몬 대체 요법의 사용;

-환자는 조절 가능한 제1형 당뇨병을 앓고 있습니다. 13) 환자의 질병 또는 상태로 인해 본 연구 계획에 대한 이해, 참여 및/또는 준수가 부족합니다.

14) 연구자들이 치료 요법에 대한 피험자의 내성을 손상시키거나 합병증의 위험을 크게 증가시킬 것이라고 믿는 기타 질병.

15) 알코올 남용, 향정신성 약물 남용 또는 약물 사용의 병력이 알려진 경우. 16) 과거에 간질, 치매, 정신분열증 등 신경학적 또는 정신질환의 병력이 뚜렷이 있는 자

17) 연구자의 판단에 따르면, 피험자의 기저질환으로 인해 시험약 치료를 받을 위험이 높아지거나, 발생할 수 있는 독성반응 및 이상사례에 대한 해석에 혼란이 발생할 수 있다.

다른 연구자들은 이 연구에 참여하는 것이 적합하지 않다고 생각합니다.

• 2차 심사 기간 - 제외 기준

다음 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 말초 단핵구 수집을 받아서는 안 됩니다.

1. 단일요법 전에, 대상체의 항종양 치료는 완전히 용출되지 않았습니다(2주 또는 5개의 반감기 중 더 짧은 것):

   -다음 상황은 제외: 전립선암 치료에 사용되는 성선 자극 호르몬(GnRH) 작용제 또는 길항제 호르몬 대체 요법 또는 경구 피임약.

2. 알려진 원발성 중추신경계(CNS) 악성 종양 또는 증상이 있는 CNS 전이.

   환자가 중추신경계 질환으로 진단받고, 주 연구자의 동의를 받아 다음 조건을 충족하는 경우에는 제외항목으로 간주하지 않습니다.

   • CNS 외부에 측정 가능하거나 평가 가능한 병변이 있습니다.
   • 두개내 또는 척수 출혈의 병력이 없습니다.
   • 등록 전 14일 이내에 진행 중이거나 계획된 코르티코스테로이드 치료가 필요하지 않습니다.
   • 안정적인 용량의 항경련제를 복용합니다.
   • 등록 전 14일 이내에 정위 방사선이나 전뇌 방사선 치료를 받은 적이 없습니다.
3. 임신 또는 수유 중인 여성.

4. 다음을 제외하고 단독요법 전 7일 이내에 전신 코르티코스테로이드 요법(1일 5mg 이상의 프레드니손 또는 이에 상응하는 치료 약물) 또는 면역억제제를 투여받고 있거나 투여할 계획인 경우:

   • 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 투여(예: 관절내 주사);
   • 대체 요법(예: 부신 또는 뇌하수체 기능 장애에 대한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법)으로서의 전신 스테로이드의 생리학적 용량
   • 스테로이드는 과민 반응에 대한 예방 약물(예: 컴퓨터 단층촬영[CT] 예방 약물)로 사용됩니다.
5. 폐 기능 검사 중 첫 번째 두 번째 강제 호기량(FEV1)/강제 폐활량(FVC)이 70% 미만인 경우 폐 기능 이상이 있음을 나타냅니다.
6. 연구진의 판단에 따르면 피험자의 기저질환으로 인해 시험약 치료를 받을 위험이 높아지거나 발생할 수 있는 독성 반응 및 이상사례 해석에 혼란이 발생할 수 있다.
7. 단회채취 전 2주 이내에 심각한 감염이 있는 경우. 대수술(진단수술 제외)은 단독 채취 전 4주 이내에 시행하거나, 연구 기간 동안 시행할 것으로 예상된다. 피험자는 정맥 통로 확립과 같은 계획되거나 진행 중인 작은 수술 절차에 등록될 수 있습니다.