Estudio clínico de un solo grupo sobre la seguridad y eficacia del KSX01-TCRT personalizado en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Período de selección 1- criterios de inclusión:

Los pacientes deben completar todos los exámenes para el período de selección 1 dentro de los 28 días posteriores a la firma del formulario de consentimiento informado. Solo aquellos que cumplan con los criterios de inclusión para esta etapa pueden recolectar tejido tumoral fresco, 2-3 portaobjetos blancos de tejido patológico archivados y sangre periférica para la detección de secuencia de TCR y las pruebas de tipificación de HLA.

1. Ser voluntario para participar en investigaciones clínicas; Comprender completamente este estudio y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado; Dispuesto a seguir y capaz de completar todos los procedimientos de prueba.
2. Rango de edad de 18 a 70 años (incluidos los valores límite).
3. Tumores sólidos que han sido confirmados mediante evaluación histológica o citológica como incurables o metastásicos y que no han respondido al tratamiento estándar o actualmente no tienen un tratamiento estándar disponible.
4. Tiempo de supervivencia esperado>6 meses.
5. Puntuación ECOG 0 o 1.

6. Tener suficiente función orgánica, definida de la siguiente manera:

   6.1) Hematología: 6.1.1) Hemoglobina 90 g/L (no se recibió transfusión de sangre dentro de los 14 días anteriores al examen); 6.1.2) Valor absoluto de neutrófilos 1,5 109/L (no recibió tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días anteriores al examen); 6.1.3) El recuento de plaquetas es 100.109/L en ausencia de lesiones hepáticas obvias (primarias o metastásicas) (transfusión de plaquetas no recibida dentro de los 14 días anteriores al examen), o 75.109/L en presencia de lesiones hepáticas (transfusión de plaquetas no recibida dentro de los 14 días antes del examen); 6.1.4) Recuento absoluto de linfocitos (ALC) 0,7 109/l; 6.2) Función hepática: 6.2.1) Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 en ausencia de lesiones hepáticas obvias (primarias o metastásicas) × Límite superior de lo normal (LSN), sujetos con lesiones hepáticas o enfermedad de Gilbert ≤ 3 × LSN; 6.2.2) Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN (los sujetos con metástasis hepática o cáncer de hígado pueden ser ≤ 5 × LSN); fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN (sujeto con metástasis ósea, ALP ≤ 5) × LSN); 6.3) Función renal: tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (fórmula de fallo de Cockcroft: [140 edad] × peso [kg] × [0,85, solo mujeres]/(72 × creatinina (mg/dl);

   Los sujetos con una tasa de aclaramiento de creatinina <60 ml/min pero ≥ 50 ml/min también pueden inscribirse si se cumplen todas las condiciones siguientes:

   La creatinina sérica y el nitrógeno ureico en sangre (BUN) están dentro del rango normal del centro de investigación. No hay evidencia clínica que muestre disfunción renal crónica (como acidosis o trastornos electrolíticos). La rutina y la producción de orina están dentro del rango normal del centro de investigación. Nota: No se recomienda utilizar IL-2 durante el período de tratamiento en sujetos con una tasa de aclaramiento de creatinina inicial de <60 ml/min.

7. La expresión IHC de la molécula de clase HLA-I del paciente es positiva.
8. Los pacientes con lesiones tumorales que puedan recolectarse y detectar secuencias de TCR que puedan usarse como medicamentos pueden ingresar al estudio. Si el paciente ha obtenido secuencias de TCR personalizadas utilizando tejido tumoral previamente recolectado y archivado en otros estudios, puede ingresar directamente al período de selección 2, pero el tiempo de recolección del tejido archivado debe ser dentro de un año antes de firmar el consentimiento informado para este estudio.

9. El paciente acepta recibir una recolección de monocitos periféricos después de que todas las pruebas en el período de selección 1 cumplan con los estándares.

   • Periodo de selección 2- criterios de inclusión:

Después de recibir la notificación de confirmación del bloqueo de la secuencia TCR por parte de la pareja, o si el paciente ha obtenido su secuencia TCR personalizada en otros estudios, se le puede programar que se someta a varias evaluaciones de inclusión en el período de selección 2.

La función de los órganos y los elementos clave del examen del paciente en esta etapa no deberían tener cambios significativos en comparación con los resultados del examen en el período de selección 1. Si los resultados del examen del paciente durante el período de selección 2 exceden los siguientes criterios, no se debe realizar la recolección de monocitos periféricos hasta que los elementos anormales vuelvan al rango normal.

Periodo de selección 2- Criterios de inclusión de rutina

1. Detección confirmada y bloqueo de secuencias de TCR específicas del tumor del propio cuerpo del paciente. Los pacientes que hayan obtenido secuencias de TCR a través de otros proyectos de investigación, deben firmar un formulario de consentimiento informado para este proyecto de investigación antes de ingresar al período de selección 2.
2. Tiempo de supervivencia esperado>6 meses.
3. Puntuación ECOG 0 o 1.
4. Tener suficiente función orgánica, definida de la siguiente manera:

4.1) Hematología: 4.1.1) Hemoglobina 90 g/L (no se recibió transfusión de sangre dentro de los 14 días anteriores al examen); 4.1.2) El valor absoluto de neutrófilos es 1,0 109/L (no recibió tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días anteriores al examen); 4.1.3) El recuento de plaquetas es 75.109/L en ausencia de lesiones hepáticas obvias (primarias o metastásicas) (no se recibió transfusión de plaquetas dentro de los 14 días anteriores al examen); 4.1.4) Recuento absoluto de linfocitos (ALC) 0,7 109/l; 4.2) Función hepática: 4.2.1) Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 en ausencia de lesiones hepáticas obvias (primarias o metastásicas) × Límite superior de lo normal (LSN), sujetos con lesiones hepáticas o enfermedad de Gilbert ≤ 3 × LSN; 4.2.2) Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN (los sujetos con metástasis hepática o cáncer de hígado pueden ser ≤ 5 × LSN); fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN (sujeto con metástasis ósea, ALP ≤ 5) × LSN); 4.3) Función renal: tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (fórmula de fallo de Cockcroft: [140 edad] × peso [kg] × [0,85, solo mujeres]/(72 × creatinina (mg/dl);

Los sujetos con una tasa de aclaramiento de creatinina <60 ml/min pero ≥ 50 ml/min también pueden inscribirse si se cumplen todas las condiciones siguientes:

La creatinina sérica y el nitrógeno ureico en sangre (BUN) están dentro del rango normal del centro de investigación. No hay acidosis ni trastornos electrolíticos. La rutina y la producción de orina están dentro del rango normal del centro de investigación. Nota: No se recomienda usar IL-2 durante el período de tratamiento para sujetos con una tasa de aclaramiento de creatinina inicial de <60 ml/min.

4.4) El paciente respira de forma natural (sin suministro de oxígeno asistido) con una saturación basal de oxígeno en sangre >92%.

Acepta aceptar la recolección de monocitos periféricos. 6) Las mujeres en edad fértil que tienen capacidad de concebir tienen una prueba de embarazo en sangre negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera infusión de células (no fertilidad: esterilización quirúrgica o al menos 2 años después de la menopausia), y las mujeres en edad fértil utilizan medicamentos médicamente reconocidos. medidas anticonceptivas desde el inicio del tratamiento de investigación (quimioterapia) hasta 5 meses después de la última infusión de células, y no se han recuperado óvulos durante este período.

7) Los participantes masculinos están dispuestos a tomar medidas anticonceptivas médicamente aprobadas dentro de los 5 meses posteriores a la firma del formulario de consentimiento informado y la última infusión de células, y no donar esperma durante este período.

8) Según el estándar iRECIST, hay al menos una lesión mensurable presente. Las siguientes situaciones requieren la aprobación del investigador:

• Durante la etapa de aumento de dosis, los sujetos solo tienen lesiones evaluables pero pueden evaluar su eficacia a través de sus marcadores tumorales séricos;

• Los sujetos actualmente no tienen lesiones mensurables, pero los investigadores han determinado que pueden desarrollar o convertirse en lesiones mensurables dentro de un mes.

  9) La toxicidad y las reacciones adversas causadas por el tratamiento de primera línea deben restablecerse al Grado 1 (excluyendo la toxicidad clínicamente insignificante, como la caída del cabello causada por la quimioterapia).

Criterio de exclusión:

• Periodo de selección 1- Criterios de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no participarán en este estudio clínico:

1. El paciente ha recibido quimioterapia sistémica en la línea 3 o superior:

   Los pacientes pueden inscribirse durante la quimioterapia sistémica de primera línea, durante el período de quimioterapia sistémica de segunda línea o después del final de la quimioterapia sistémica de segunda línea (el tiempo de inscripción es el período de selección 2 y cumple con los estándares y recibe quimioterapia de autorización), pero no pueden recibir la quimioterapia sistémica de tercera línea antes de la inscripción:

   • La quimioterapia sistémica de segunda y tercera línea se define como un régimen de quimioterapia sistemático después de la progresión del tratamiento de primera línea;
   • Para los pacientes que completan la quimioterapia neoadyuvante en la etapa temprana de su enfermedad, su régimen de quimioterapia neoadyuvante puede incluir hasta dos tipos de quimioterapia;
   • Para los pacientes que cumplen con todos los demás criterios de inclusión pero que tienen una gran cantidad de líneas de tratamiento de primera línea, también pueden incluirse después de la evaluación y confirmación por parte de los investigadores.

   Los planes de tratamiento de primera línea dirigidos a agentes biológicos (como inhibidores de puntos de control inmunológico), medicamentos dirigidos a moléculas pequeñas, etc., no se consideran criterios de exclusión.

2. Dentro de los dos años anteriores a la firma del consentimiento informado, el paciente tenía antecedentes médicos de otros tumores malignos, excepto cáncer de piel no melanoma, algunos cánceres in situ (como cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, cáncer de mama) o cáncer de próstata de bajo riesgo. .

3. Enfermedades hepáticas clínicamente confirmadas, incluida la infección activa por el virus de la hepatitis, hepatitis alcohólica, otros tipos de hepatitis, cirrosis y enfermedades hepáticas hereditarias; Entre ellos, el sujeto

   • El antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) son positivos y el ADN del virus de la hepatitis B (ADN del VHB) en la sangre periférica es superior al límite de detección inferior del centro de investigación;
   • HCV-Ab positivo y HCV-RNA por encima del límite de detección inferior del centro de investigación. Los pacientes que puedan controlar eficazmente el HBV-DNA y/o HCV-RNA después del tratamiento también pueden incluirse en el grupo después de ser evaluados y aprobados por el investigador. Los sujetos con ADN-VHB positivo deben recibir tratamiento para la hepatitis B después de firmar el formulario de consentimiento informado y continuar recibiendo la infusión de KSX01-TCRT durante al menos 6 meses. Dichos sujetos también deben controlar su ADN-VHB y sus anticuerpos antigénicos relacionados con la hepatitis B el día 28 y en cada punto de visita de seguimiento.
4. Antecedentes de infarto de miocardio, antecedentes de cirugía de derivación cardíaca, angina inestable, fibrilación auricular activa que requiera tratamiento, bradicardia sinusal sintomática (frecuencia cardíaca <50 latidos/min) u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas dentro de los 6 meses anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado.
5. Lesiones tumorales que invaden el corazón o los grandes vasos sanguíneos. El paciente tiene nefrostomía percutánea permanente, cateterismo, conducto biliar y otros tubos permanentes, excepto aquellos que los investigadores creen que pueden retirarse antes de que desaparezca la gonorrea.

7) Inmunodeficiencia primaria. 8) VIH positivo; Infección activa por VHB o VHC. 9) Recibió un alotrasplante de células madre dentro de los 6 meses anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado.

10) Antes de firmar el formulario de consentimiento informado, se recibió terapia con células T con CAR u otra terapia con células T genéticamente modificadas distinta a esta técnica de investigación.

11) Alergias conocidas al dimetilsulfóxido (DMSO) o cualquier otro componente de la formulación celular y posibles fármacos terapéuticos utilizados durante el tratamiento (como ciclofosfamida, fludarabina y tolumab).

12) Historia de enfermedades autoinmunes, excepto las siguientes:

-Hipotiroidismo y uso de terapia de reemplazo estable de hormona tiroidea;

-El paciente tiene diabetes tipo 1 controlable 13) La enfermedad o condición del paciente resulta en su falta de comprensión, participación y/o adherencia a este plan de estudio.

14) Cualquier otra enfermedad que los investigadores crean que afectará la tolerancia del sujeto al régimen de tratamiento o aumentará significativamente el riesgo de complicaciones.

15) Historia conocida de abuso de alcohol, abuso de sustancias psicotrópicas o uso de drogas. 16) Tener antecedentes claros de trastornos neurológicos o mentales en el pasado, como epilepsia, demencia, esquizofrenia, etc.

17) Según el criterio de los investigadores, la condición subyacente de los sujetos puede aumentar su riesgo de recibir tratamiento con el medicamento en investigación, o puede causar confusión en la interpretación de las reacciones tóxicas y eventos adversos que puedan ocurrir.

Otros investigadores creen que no es adecuado participar en este estudio.

• Período de selección 2: criterios de exclusión

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no se someterán a una recolección de monocitos periféricos:

1. Antes de la monoterapia, el tratamiento antitumoral del sujeto no se eluyó por completo (2 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto):

   -Excepto en las siguientes situaciones: Agonistas o antagonistas de gonadotropinas (GnRH) utilizados para el tratamiento del cáncer de próstata. Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales.

2. Tumores malignos primarios conocidos del sistema nervioso central (SNC) o metástasis sintomáticas del SNC.

   Si el paciente es diagnosticado con una enfermedad del sistema nervioso central y cumple con las siguientes condiciones con el consentimiento del investigador principal, no se considera un ítem de exclusión:

   • Hay lesiones mensurables o evaluables fuera del SNC;
   • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o de la médula espinal;
   • No es necesario un tratamiento con corticosteroides en curso o planificado dentro de los 14 días anteriores a la inscripción;
   • Recibir dosis estables de anticonvulsivos;
   • No se recibió radiación estereotáxica ni radioterapia total del cerebro dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
3. Mujeres durante el embarazo o la lactancia.

4. Recibir o planear recibir terapia con corticosteroides sistémicos (>5 mg de prednisona o medicamento de tratamiento equivalente por día) o medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días previos a la monoterapia, excepto lo siguiente:

   • Administración intranasal, por inhalación, esteroides tópicos o administración local (como inyección intraarticular);
   • Dosis fisiológicas de esteroides sistémicos como terapia alternativa (como terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la disfunción suprarrenal o pituitaria);
   • Los esteroides se utilizan como fármacos profilácticos para reacciones de hipersensibilidad (como los fármacos profilácticos de la tomografía computarizada [TC]).
5. El primer segundo volumen espiratorio forzado (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) <70% durante el examen de la función pulmonar indica una función pulmonar anormal.
6. Según el criterio de los investigadores, la condición subyacente de los sujetos puede aumentar su riesgo de recibir tratamiento con el medicamento en investigación, o puede causar confusión en la interpretación de las reacciones tóxicas y eventos adversos que puedan ocurrir.
7. Hay infecciones graves dentro de las 2 semanas anteriores a la recolección única. La cirugía mayor (excluida la cirugía de diagnóstico) se realiza dentro de las 4 semanas anteriores a la recolección única, o se espera que se realice durante el período del estudio. Los sujetos pueden inscribirse en procedimientos quirúrgicos menores planificados o en curso, como el establecimiento de canales venosos.