進行性固形腫瘍患者における個別化KSX01-TCRTの安全性と有効性に関する単一群臨床研究

包含基準:

• スクリーニング期間 1 - 対象基準:

患者は、インフォームドコンセントフォームに署名してから 28 日以内に、スクリーニング期間 1 のすべての検査を完了する必要があります。 この段階の対象基準を満たす者のみが、TCR 配列スクリーニングおよび HLA タイピング検査のために、新鮮な腫瘍組織、2 ～ 3 枚の保存された病理学的組織の白色スライド、および末梢血を収集できます。

1. 臨床研究にボランティアで参加する。この研究を十分に理解し、自発的にインフォームドコンセントフォームに署名してください。従うことに意欲があり、すべてのテスト手順を完了できる。
2. 年齢範囲は18歳から70歳まで（境界値を含む）。
3. 組織学的または細胞学的評価により不治または転移性であることが確認され、標準治療が失敗したか、現在利用可能な標準治療がない固形腫瘍。
4. 予想生存期間 > 6 か月。
5. ECOG スコアは 0 または 1。

6. 十分な臓器機能を備えていることは、次のように定義されます。

   6.1) 血液学: 6.1.1) ヘモグロビン 90 g/L (検査前 14 日以内に輸血を受けていない)。 6.1.2) 好中球の絶対値 1.5×109/L (検査前 14 日以内に顆粒球コロニー刺激因子による治療を受けていない)。 6.1.3) 明らかな肝臓病変（原発性または転移性）がない場合（検査前14日以内に血小板輸血を受けなかった場合）、血小板数は100・109/L、肝臓病変がある場合（血小板輸血が14日以内に受けられなかった場合）には75・109/Lである。試験前）; 6.1.4) リンパ球絶対数 (ALC) 0.7 109/L; 6.2) 肝機能: 6.2.1) 明らかな肝病変がない場合の総ビリルビン（TBIL）≤ 1.5（原発性または転移性）×正常上限（ULN）、肝病変またはギルバート病のある被験者≤ 3×ULN。 6.2.2）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が2.5×ULN以下（肝臓転移または肝臓癌の被験者は5×ULN以下の可能性があります）。アルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 2.5 × ULN (骨転移患者、ALP ≤ 5) × ULN)。 6.3) 腎機能: クレアチニンクリアランス速度 ≥ 60 mL/min (コッククロフト断層の式: [140 歳] × 体重 [kg] × [0.85、女性のみ]/(72 × クレアチニン (mg/dl);

   以下の条件がすべて満たされる場合、クレアチニンクリアランス速度が 60 mL/分未満、ただし 50 mL/分以上の被験者も登録できます。

   血清クレアチニンと血中尿素窒素 (BUN) は研究センターの正常範囲内です 慢性腎機能障害 (アシドーシスや電解質異常など) を示す臨床証拠はありません 排尿習慣と尿量は研究センターの正常範囲内です 注:ベースラインクレアチニンクリアランス速度が 60 mL/min 未満の被験者の治療期間中に IL-2 を使用することは推奨されません。

7. 患者の HLA-I クラス分子 IHC 発現は陽性です。
8. 腫瘍病変を有し、薬剤として使用できるTCR配列を収集してスクリーニングできる患者は、研究に参加できる。 患者が他の研究で以前に収集されアーカイブされた腫瘍組織を使用して個別化されたTCR配列を取得した場合、直接スクリーニング期間2に入ることができますが、アーカイブされた組織の収集時間は、この研究のインフォームドコンセントに署名する前に1年以内である必要があります。

9. 患者は、スクリーニング期間 1 のすべての検査が基準を満たした後、末梢単球採取を受けることに同意します。

   • スクリーニング期間 2 - 対象基準:

パートナーから TCR 配列ロックの確認通知を受け取った後、または患者が他の研究でパーソナライズされた TCR 配列を取得している場合は、スクリーニング期間 2 でさまざまな包含評価を受けるように手配できます。

この段階での患者の臓器機能や主要な検査項目は、スクリーニング期間 1 の検査結果と比べて大きな変化がないはずです。 スクリーニング期間 2 での患者の検査結果が以下の基準を超える場合は、異常項目が正常範囲に戻るまで末梢単球採取を実行しないでください。

スクリーニング期間 2 - 通常の対象基準

1. 患者自身の体からの腫瘍特異的 TCR 配列のスクリーニングとロックが確認された。 他の研究プロジェクトを通じて TCR 配列を取得した患者の場合、スクリーニング期間 2 に入る前に、この研究プロジェクトに対するインフォームドコンセントフォームに署名する必要があります。
2. 予想生存期間 > 6 か月。
3. ECOG スコアは 0 または 1。
4. 十分な臓器機能を備えていることは、次のように定義されます。

4.1) 血液学: 4.1.1) ヘモグロビン 90 g/L (検査前 14 日以内に輸血を受けていない)。 4.1.2) 好中球の絶対値は1.0×109/L（検査前14日以内に顆粒球コロニー刺激因子による治療を受けていない）。 4.1.3) 明らかな肝臓病変（原発性または転移性）がない場合、血小板数は 75×109/L です（検査前 14 日以内に血小板輸血を受けていません）。 4.1.4) リンパ球絶対数 (ALC) 0.7 109/L; 4.2) 肝機能: 4.2.1) 明らかな肝病変がない場合の総ビリルビン（TBIL）≤ 1.5（原発性または転移性）×正常上限（ULN）、肝病変またはギルバート病のある被験者≤ 3×ULN。 4.2.2）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が2.5×ULN以下（肝転移または肝臓癌の被験者は5×ULN以下の可能性があります）。アルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 2.5 × ULN (骨転移患者、ALP ≤ 5) × ULN)。 4.3) 腎機能: クレアチニンクリアランス速度 ≥ 60 mL/min (コッククロフト断層の式: [140 歳] × 体重 [kg] × [0.85、女性のみ]/(72 × クレアチニン (mg/dl);

以下の条件がすべて満たされる場合、クレアチニンクリアランス速度が 60 mL/分未満、ただし 50 mL/分以上の被験者も登録できます。

血清クレアチニンと血中尿素窒素 (BUN) は研究センターの正常範囲内です アシドーシスや電解質障害はない 排尿習慣と尿量は研究センターの正常範囲内である 注: 治療中に IL-2 を使用することは推奨されません。ベースラインクレアチニンクリアランス速度が60mL/分未満の被験者の治療期間。

4.4) 患者は自然呼吸をしており（酸素供給の補助なしで）、基礎血中酸素飽和度が 92% を超えています。

末梢単球の採取を受け入れることに同意します。 6) 妊娠する能力のある出産適齢期の女性は、最初の細胞注入前7日以内に血液妊娠検査が陰性であり（非妊孕性：外科的不妊手術または閉経後少なくとも2年）、出産適齢期の被験者は医学的に認められたものを使用する。研究治療（化学療法）の開始から最後の細胞注入後5か月まで避妊措置を講じており、この期間中に卵子は採取されていません。

7) 男性参加者は、インフォームド・コンセント書への署名および最後の細胞注入後 5 か月以内に医学的に承認された避妊措置を講じる意思があり、この期間中は精子を提供しない。

8) iRECIST 標準によれば、少なくとも 1 つの測定可能な病変が存在します。 次の状況では研究者の承認が必要です。

• 用量増加段階では、被験者には評価可能な病変しかありませんが、血清腫瘍マーカーを通じてその有効性を評価できます。

• 現在、被験者には測定可能な病変はありませんが、研究者らは1か月以内に発症するか、測定可能な病変になる可能性があると判断しました。

  9) 最前線の治療によって引き起こされる毒性および副作用はグレード 1 に戻される必要があります (化学療法による脱毛などの臨床的に重要ではない毒性を除く)。

除外基準:

• スクリーニング期間 1 - 除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす被験者は、この臨床研究に参加してはならない。

1. 患者はライン 3 以上で全身化学療法を受けています。

   患者は、第一選択の全身化学療法中、第二選択の全身化学療法期間中、または第二選択の全身化学療法終了後に登録できます（登録時期はスクリーニング期間 2 であり、基準を満たしており、承認化学療法を受けています）が、治療を受けることはできません。登録前の第三選択の全身化学療法：

   • 第 2 選択および第 3 選択の全身化学療法は、最前線治療の進行後の全身化学療法として定義されます。
   • 疾患の初期段階で術前化学療法を完了した患者の場合、術前化学療法レジメンには最大 2 種類の化学療法を含めることができます。
   • 他のすべての包含基準を満たしているが、多数の最前線の治療ラインを持っている患者については、研究者による評価と確認後に包含することもできます。

   生物学的製剤（免疫チェックポイント阻害剤など）や低分子標的薬などを対象とした最前線の治療計画は、除外基準とはみなされません。

2. インフォームドコンセントに署名する前の2年以内に、患者に非黒色腫皮膚がん、一部の上皮内がん（子宮頸がん、膀胱がん、乳がんなど）、または低リスク前立腺がんを除く他の悪性腫瘍の病歴がある。 。

3. 活動性肝炎ウイルス感染、アルコール性肝炎、他の種類の肝炎、肝硬変、遺伝性肝疾患など、臨床的に確認された肝疾患。その中で、主題の

   • B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) および/または B 型肝炎コア抗体 (HBcAb) が陽性であり、末梢血中の B 型肝炎ウイルス DNA (HBV DNA) が研究センターの検出下限を超えている。
   • HCV-Ab 陽性であり、HCV-RNA が研究センターの検出下限を超えている場合 治療後に HBV-DNA および/または HCV-RNA を効果的に制御できる患者も、研究者の評価および承認後にグループに含めることができます。 HBV-DNA 陽性の被験者は、インフォームドコンセントフォームに署名した後に B 型肝炎治療を受け、少なくとも 6 か月間 KSX01-TCRT 点滴を受け続ける必要があります。 このような被験者は、28 日目および各フォローアップ来院時に HBV-DNA および B 型肝炎関連抗原抗体もモニタリングする必要があります。
4. -インフォームドコンセントフォームに署名する前6か月以内の、心筋梗塞の病歴、心臓バイパス手術の病歴、不安定狭心症、治療を必要とする活動性心房細動、症候性洞性徐脈（心拍数<50拍/分）、またはその他の臨床的に重大な心臓病。
5. 心臓または大きな血管に浸潤した腫瘍病変。 患者は永久的な経皮的腎瘻造設術、カテーテル挿入、胆管、その他の留置チューブを受けているが、ただし、研究者らが淋病除去前に除去できると考えているチューブは除く。

7) 原発性免疫不全。 8) HIV陽性。活動性HBVまたはHCV感染。 9) インフォームドコンセントフォームに署名する前の6か月以内に同種幹細胞移植を受けた。

10) インフォームドコンセントフォームに署名する前に、CAR T 細胞療法または本研究手法以外の遺伝子組み換え T 細胞療法を受けている。

11) ジメチルスルホキシド（DMSO）またはその他の細胞製剤成分、および治療中に使用される可能性のある治療薬（シクロホスファミド、フルダラビン、トルマブなど）に対する既知のアレルギー。

12) 以下を除く自己免疫疾患の病歴:

-甲状腺機能低下症の病歴および安定した甲状腺ホルモン補充療法の使用;

-患者は制御可能な1型糖尿病を患っている。 13) 患者の病気または状態により、この研究計画への理解、参加、および/または遵守が欠如している。

14) 治療計画に対する被験者の耐性を損なう、または合併症のリスクを著しく高めると研究者が考えるその他の疾患。

15) アルコール乱用、向精神薬乱用、または薬物使用の既知の病歴。 16) 過去にてんかん、認知症、統合失調症などの神経疾患または精神疾患の明らかな病歴がある。

17) 研究者の判断によれば、被験者の基礎疾患により治験薬による治療を受けるリスクが増大する可能性、または発生する可能性のある毒性反応や有害事象の解釈に混乱を引き起こす可能性があります。

他の研究者は、この研究に参加するのはふさわしくないと考えています。

• スクリーニング期間 2 - 除外基準

以下の基準のいずれかを満たす被験者は、末梢単球採取を受けてはなりません。

1. 単独療法の前、対象の抗腫瘍治療は完全に溶出していませんでした（2週間または5半減期のいずれか短い方）。

   -以下の状況を除く: 前立腺がんの治療に使用されるゴナドトロピン (GnRH) アゴニストまたはアンタゴニスト ホルモン補充療法または経口避妊薬。

2. 既知の原発性中枢神経系（CNS）悪性腫瘍または症候性CNS転移。

   中枢神経系疾患と診断され、研究責任者の同意を得て以下の条件を満たす場合は除外項目とはなりません。

   • CNS の外側に測定可能または評価可能な病変があります。
   • 頭蓋内出血または脊髄出血の病歴がない。
   • 登録前の 14 日以内にコルチコステロイド治療を継続または計画する必要はありません。
   • 抗けいれん薬を安定した用量で投与する。
   • 登録前 14 日以内に定位放射線治療または全脳放射線治療を受けていない。
3. 妊娠中または授乳中の女性。

4. -以下を除く、単独療法前の7日以内に全身性コルチコステロイド療法（プレドニゾンまたは同等の治療薬を1日あたり5 mg以上）または免疫抑制剤を受けている、または受ける予定がある：

   • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所投与（関節内注射など）。
   • 代替療法としての生理学的用量の全身ステロイド（副腎または下垂体の機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法など）。
   • ステロイドは、過敏反応の予防薬（コンピューター断層撮影 [CT] 予防薬など）として使用されます。
5. 肺機能検査中の最初の 2 回目の努力呼気量 (FEV1)/努力肺活量 (FVC) が 70% 未満の場合は、肺機能の異常を示します。
6. 研究者の判断によれば、被験者の基礎疾患により治験薬による治療を受けるリスクが高まる可能性や、発生する可能性のある毒性反応や有害事象の解釈に混乱を引き起こす可能性があるとのこと。
7. 1 回の採取前 2 週間以内に重度の感染症が発生している。 大手術（診断手術を除く）は、単回採取前の4週間以内に実施されるか、研究期間中に実施されることが予想されます。 被験者は、静脈経路の確立などの計画的または進行中の小規模な外科手術に登録できます。