Enkeltarms klinisk undersøgelse af sikkerheden og effektiviteten af ​​personlig KSX01-TCRT hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Screeningsperiode 1 - inklusionskriterier:

Patienter skal gennemføre alle undersøgelser for screeningsperiode 1 inden for 28 dage efter underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring. Kun dem, der opfylder inklusionskriterierne for dette stadium, kan indsamle frisk tumorvæv, 2-3 arkiverede hvide patologiske vævsglas og perifert blod til TCR-sekvensscreening og HLA-typetestning.

1. Frivilligt at deltage i klinisk forskning; Forstå denne undersøgelse fuldt ud og underskriv frivilligt en informeret samtykkeformular; Villig til at følge og i stand til at gennemføre alle testprocedurer.
2. Aldersspændet fra 18 til 70 år (inklusive grænseværdier).
3. Solide tumorer, der er blevet bekræftet ved histologisk eller cytologisk evaluering som uhelbredelige eller metastatiske, og som har fejlet standardbehandling eller i øjeblikket ikke har nogen tilgængelig standardbehandling.
4. Forventet overlevelsestid >6 måneder.
5. ECOG-score 0 eller 1.

6. At have tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger:

   6.1) Hæmatologi: 6.1.1) Hæmoglobin 90 g/L (ingen blodtransfusion modtaget inden for 14 dage før undersøgelsen); 6.1.2) Absolut værdi af neutrofiler 1,5 109/L (modtog ikke behandling med granulocytkolonistimulerende faktor inden for 14 dage før undersøgelse); 6.1.3) Trombocyttallet er 100 109/L i fravær af tydelige leverlæsioner (primære eller metastatiske) (trombocyttransfusion ikke modtaget inden for 14 dage før undersøgelse), eller 75 109/L i nærvær af leverlæsioner (trombocyttransfusion ikke modtaget inden for 14 dage før eksamen); 6.1.4) Absolut lymfocyttal (ALC) 0,7 109/L; 6.2) Leverfunktion: 6.2.1) Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 i fravær af tydelige leverlæsioner (primære eller metastatiske) × øvre normalgrænse (ULN), personer med leverlæsioner eller Gilberts sygdom ≤ 3 × ULN; 6.2.2) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (levermetastaser eller leverkræftpatienter kan være ≤ 5 × ULN); Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (person med knoglemetastaser, ALP ≤ 5) × ULN); 6.3) Nyrefunktion: Kreatinin-clearance-hastighed ≥ 60 mL/min (Cockcroft-fejlformel: [140 år] × Vægt [kg] × [0,85, kun kvinder]/(72 × Kreatinin (mg/dl);

   Forsøgspersoner med en kreatininclearance-hastighed på <60 ml/min, men ≥ 50 ml/min, kan også tilmeldes, hvis alle følgende betingelser er opfyldt:

   Serumkreatinin og blodurinstofnitrogen (BUN) er inden for forskningscentrets normale rækkevidde. Ingen kliniske beviser viser kronisk nyreinsufficiens (såsom acidose eller elektrolytforstyrrelser) Urinrutinen og urinproduktionen er inden for forskningscentrets normale område Bemærk: Det anbefales ikke at bruge IL-2 i behandlingsperioden til forsøgspersoner med en baseline-kreatininclearancerate på <60 ml/min.

7. Patientens HLA-I-klasse-molekyle IHC-ekspression er positiv.
8. Patienter med tumorlæsioner, der kan opsamles og kan screene TCR-sekvenser, der kan bruges som lægemidler, kan komme ind i undersøgelsen. Hvis patienten har opnået personaliserede TCR-sekvenser ved hjælp af tidligere indsamlet og arkiveret tumorvæv i andre undersøgelser, kan de direkte gå ind i screeningsperiode 2, men indsamlingstiden for det arkiverede væv bør være inden for et år før underskrivelse af det informerede samtykke til denne undersøgelse.

9. Patienten indvilliger i at modtage perifer monocytopsamling, når alle test i screeningsperiode 1 opfylder standarderne.

   • Screeningsperiode 2 - inklusionskriterier:

Efter at have modtaget bekræftelsesmeddelelse om TCR-sekvenslåsning fra partneren, eller hvis patienten har fået sin personlige TCR-sekvens i andre undersøgelser, kan de arrangeres til at gennemgå forskellige inklusionsevalueringer i screeningsperiode 2.

Organfunktionen og centrale undersøgelsespunkter hos patienten på dette stadium bør ikke have væsentlige ændringer i forhold til undersøgelsesresultaterne i screeningsperiode 1. Hvis patientens undersøgelsesresultater i screeningsperiode 2 overstiger følgende kriterier, bør perifer monocytopsamling ikke udføres, før de unormale genstande vender tilbage til normalområdet.

Screeningsperiode 2- Rutinemæssige inklusionskriterier

1. Bekræftet screening og låsning af tumorspecifikke TCR-sekvenser fra patientens egen krop. For patienter, der har opnået TCR-sekvenser gennem andre forskningsprojekter, skal de underskrive en informeret samtykkeerklæring for dette forskningsprojekt, før de går ind i screeningsperiode 2.
2. Forventet overlevelsestid >6 måneder.
3. ECOG-score 0 eller 1.
4. At have tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger:

4.1) Hæmatologi: 4.1.1) Hæmoglobin 90 g/L (ingen blodtransfusion modtaget inden for 14 dage før undersøgelsen); 4.1.2) Den absolutte værdi af neutrofiler er 1,0 109/L (modtog ikke behandling med granulocytkolonistimulerende faktor inden for 14 dage før undersøgelsen); 4.1.3) Trombocyttallet er 75 109/L i fravær af tydelige leverlæsioner (primære eller metastatiske) (trombocyttransfusion blev ikke modtaget inden for 14 dage før undersøgelsen); 4.1.4) Absolut lymfocyttal (ALC) 0,7 109/L; 4.2) Leverfunktion: 4.2.1) Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 i fravær af tydelige leverlæsioner (primære eller metastatiske) × øvre normalgrænse (ULN), personer med leverlæsioner eller Gilberts sygdom ≤ 3 × ULN; 4.2.2) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (levermetastaser eller leverkræftpatienter kan være ≤ 5 × ULN); Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (person med knoglemetastaser, ALP ≤ 5) × ULN); 4.3) Nyrefunktion: Kreatinin-clearance-hastighed ≥ 60 mL/min (Cockcroft-fejlformel: [140 alder] × Vægt [kg] × [0,85, kun kvinder]/(72 × Kreatinin (mg/dl);

Forsøgspersoner med en kreatininclearance-hastighed på <60 ml/min, men ≥ 50 ml/min, kan også tilmeldes, hvis alle følgende betingelser er opfyldt:

Serumkreatinin og blodurinstofnitrogen (BUN) er inden for forskningscentrets normale område Ingen acidose eller elektrolytforstyrrelser Urinrutinen og urinproduktionen er inden for forskningscentrets normale område Bemærk: Det anbefales ikke at bruge IL-2 under behandlingsperioden for forsøgspersoner med en baseline-kreatininclearancerate på <60 ml/min.

4.4) Patienten trækker vejret naturligt (uden assisteret ilttilførsel) med en basal blodiltmætning på >92 %.

Accepterer indsamling af perifere monocytter. 6) Kvinder i den fødedygtige alder, som har evnen til at blive gravide, får en negativ blodgraviditetstest inden for 7 dage før den første celleinfusion (ikke-fertilitet: kirurgisk sterilisation eller mindst 2 år efter overgangsalderen), og forsøgspersonerne i den fødedygtige alder er medicinsk anerkendt. svangerskabsforebyggende foranstaltninger fra start af forskningsbehandling (kemoterapi) til 5 måneder efter sidste celleinfusion, og der er ikke udtaget æg i denne periode.

7) Mandlige deltagere er villige til at tage medicinsk godkendte svangerskabsforebyggende foranstaltninger inden for 5 måneder efter underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring og den sidste celleinfusion, og donerer ikke sæd i denne periode.

8) Ifølge iRECIST-standarden er der mindst én målbar læsion til stede. Følgende situationer kræver godkendelse fra forskeren:

• Under det dosisforøgende stadie har forsøgspersoner kun evaluerbare læsioner, men kan evaluere deres effektivitet gennem deres serumtumormarkører;

• Forsøgspersonerne har i øjeblikket ikke målbare læsioner, men forskerne har fastslået, at de kan udvikle eller blive målbare læsioner inden for en måned.

  9) Toksiciteten og bivirkningerne forårsaget af frontlinjebehandling bør genoprettes til grad 1 (eksklusive klinisk ubetydelig toksicitet, såsom hårtab forårsaget af kemoterapi).

Ekskluderingskriterier:

• Screeningsperiode 1 - Eksklusionskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, må ikke deltage i denne kliniske undersøgelse:

1. Patienten har modtaget systemisk kemoterapi på linje 3 eller derover:

   Patienter kan indskrives under førstelinje systemisk kemoterapi, i anden linje systemisk kemoterapiperiode eller efter afslutningen af ​​anden linje systemisk kemoterapi (tilmeldingstiden er screeningsperiode 2 og opfylder standarderne og modtager clearance kemoterapi), men de kan ikke modtage tredje linje systemisk kemoterapi før tilmelding:

   • Anden og tredje linje systemisk kemoterapi er defineret som et systematisk kemoterapi regime efter progression af frontlinjebehandling;
   • For patienter, der gennemfører neoadjuverende kemoterapi i det tidlige stadie af deres sygdom, kan deres neoadjuverende kemoterapiregime omfatte op til to typer kemoterapi;
   • For patienter, der opfylder alle andre inklusionskriterier, men har et stort antal frontlinjebehandlingslinjer, kan de også inkluderes efter evaluering og bekræftelse af forskerne.

   Frontline behandlingsplaner rettet mod biologiske agenser (såsom immun checkpoint-hæmmere), små molekyle-målrettede lægemidler osv., betragtes ikke som eksklusionskriterier.

2. Inden for to år før underskrivelsen af ​​det informerede samtykke havde patienten en sygehistorie med andre maligne tumorer, bortset fra ikke-melanom hudkræft, nogle kræftformer in situ (såsom livmoderhalskræft, blærekræft, brystkræft) eller lavrisiko prostatacancer .

3. Klinisk bekræftede leversygdomme, herunder aktiv hepatitisvirusinfektion, alkoholisk hepatitis, andre typer hepatitis, cirrhose og arvelige leversygdomme; Blandt dem emnets

   • Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) er positive, og hepatitis B virus DNA (HBV DNA) i det perifere blod er højere end forskningscentrets nedre detektionsgrænse;
   • HCV-Ab positiv og HCV-RNA over forskningscentrets nedre detektionsgrænse Patienter, der effektivt kan kontrollere HBV-DNA og/eller HCV-RNA efter behandling, kan også indgå i gruppen efter at være blevet vurderet og godkendt af forskeren. HBV-DNA-positive forsøgspersoner bør modtage hepatitis B-behandling efter at have underskrevet den informerede samtykkeerklæring og fortsætte med at modtage KSX01-TCRT-infusion i mindst 6 måneder. Sådanne forsøgspersoner bør også overvåge deres HBV-DNA og hepatitis B-relaterede antigenantistoffer på dag 28 og ved hvert opfølgningsbesøgspunkt.
4. Anamnese med myokardieinfarkt, anamnese med hjerte-bypass-kirurgi, ustabil angina, aktiv atrieflimren, der kræver behandling, symptomatisk sinusbradykardi (puls <50 slag/min) eller andre klinisk signifikante hjertesygdomme inden for 6 måneder før underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring.
5. Tumorlæsioner, der invaderer hjertet eller store blodkar. Patienten har permanent perkutan nefrostomi, kateterisation, galdegang og andre indlagte rør, bortset fra dem, som forskerne mener kan fjernes før gonoré-clearance.

7) Primær immundefekt. 8) HIV-positiv; Aktiv HBV eller HCV-infektion. 9) Modtog allogen stamcelletransplantation inden for 6 måneder før underskrivelse af det informerede samtykke.

10) Forud for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring blev der modtaget CAR T-celleterapi eller anden genetisk modificeret T-celleterapi ud over denne forskningsteknik.

11) Kendte allergier over for dimethylsulfoxid (DMSO) eller andre cellulære formuleringskomponenter og potentielle terapeutiske lægemidler, der anvendes under behandling (såsom cyclophosphamid, fludarabin og tolumab).

12) Anamnese med autoimmune sygdomme, bortset fra følgende:

- En historie med hypothyroidisme og brug af stabil thyreoideahormonerstatningsterapi;

-Patienten har kontrollerbar type 1-diabetes 13) Patientens sygdom eller tilstand resulterer i manglende forståelse, deltagelse og/eller overholdelse af denne studieplan.

14) Enhver anden sygdom, som forskerne mener vil forringe forsøgspersonens tolerance over for behandlingsregimet eller markant øge risikoen for komplikationer.

15) Kendt historie med alkoholmisbrug, psykotropisk stofmisbrug eller stofmisbrug. 16) Har en klar historie med neurologiske eller psykiske lidelser i fortiden, såsom epilepsi, demens, skizofreni osv.

17) Ifølge forskernes vurdering kan forsøgspersonernes underliggende tilstand øge deres risiko for at modtage lægemiddelbehandling, eller kan forårsage forvirring i fortolkningen af ​​toksiske reaktioner og bivirkninger, der kan opstå.

Andre forskere mener, at det ikke er egnet at deltage i denne undersøgelse.

• Screeningsperiode 2 - Eksklusionskriterier

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, må ikke gennemgå perifer monocytindsamling:

1. Før monoterapi var forsøgspersonens antitumorbehandling ikke fuldstændig elueret (2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest):

   -Med undtagelse af følgende situationer: Gonadotropin (GnRH) agonister eller antagonister, der anvendes til behandling af prostatacancer Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler.

2. Kendte maligne tumorer i det primære centralnervesystem (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser.

   Hvis patienten er diagnosticeret med en sygdom i centralnervesystemet og opfylder følgende betingelser med samtykke fra hovedforskeren, betragtes det ikke som en udelukkelsespost:

   • Der er målbare eller evaluerbare læsioner uden for CNS;
   • Ingen historie med intrakraniel eller rygmarvsblødning;
   • Der er ikke behov for igangværende eller planlagt kortikosteroidbehandling inden for 14 dage før tilmelding;
   • Modtagelse af stabile doser af antikonvulsiva;
   • Ingen stereotaktisk stråling eller strålebehandling af hele hjernen blev modtaget inden for 14 dage før indskrivning.
3. Kvinder under graviditet eller amning.

4. Modtagelse eller planlægning af systemisk kortikosteroidbehandling (>5 mg prednison eller tilsvarende behandlingsmedicin pr. dag) eller immunsuppressive lægemidler inden for 7 dage før monoterapi, bortset fra følgende:

   • Intranasal, inhalation, topiske steroider eller lokal administration (såsom intraartikulær injektion);
   • Fysiologiske doser af systemiske steroider som en alternativ terapi (såsom fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysedysfunktion);
   • Steroider bruges som profylaktiske lægemidler til overfølsomhedsreaktioner (såsom computertomografi [CT] profylaktiske lægemidler).
5. Første sekund forceret eksspiratorisk volumen (FEV1)/forceret vitalkapacitet (FVC) <70 % under lungefunktionsundersøgelse indikerer unormal lungefunktion.
6. Ifølge forskernes vurdering kan forsøgspersonernes underliggende tilstand øge deres risiko for at modtage lægemiddelbehandling eller forårsage forvirring i fortolkningen af ​​toksiske reaktioner og uønskede hændelser, der kan opstå.
7. Der er alvorlige infektioner inden for 2 uger før enkelt afhentning. Større kirurgi (undtagen diagnostisk kirurgi) udføres inden for 4 uger før en enkelt indsamling eller forventes udført i løbet af undersøgelsesperioden. Forsøgspersoner kan tilmeldes planlagte eller igangværende mindre kirurgiske indgreb, såsom etablering af venøse kanaler.