Einarmige klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von personalisiertem KSX01-TCRT bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Screeningzeitraum 1 – Einschlusskriterien:

Patienten sollten alle Untersuchungen für Screening-Zeitraum 1 innerhalb von 28 Tagen nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung abschließen. Nur diejenigen, die die Einschlusskriterien für dieses Stadium erfüllen, können frisches Tumorgewebe, 2-3 archivierte weiße Objektträger aus pathologischem Gewebe und peripheres Blut für das TCR-Sequenz-Screening und den HLA-Typisierungstest sammeln.

1. Freiwillige Teilnahme an der klinischen Forschung; Verstehen Sie diese Studie vollständig und unterzeichnen Sie freiwillig eine Einverständniserklärung. Bereit, alle Testverfahren zu befolgen und in der Lage zu sein, sie abzuschließen.
2. Altersspanne von 18 bis 70 Jahren (einschließlich Grenzwerte).
3. Solide Tumoren, die durch histologische oder zytologische Untersuchung als unheilbar oder metastasierend bestätigt wurden und bei denen die Standardbehandlung versagt hat oder für die derzeit keine Standardbehandlung verfügbar ist.
4. Erwartete Überlebenszeit >6 Monate.
5. ECOG-Score 0 oder 1.

6. Eine ausreichende Organfunktion haben, definiert wie folgt:

   6.1) Hämatologie: 6.1.1) Hämoglobin 90 g/L (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung erhalten); 6.1.2) Absoluter Wert der Neutrophilen 1,5 · 109/l (erhielt innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung keine Behandlung mit Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor); 6.1.3) Die Thrombozytenzahl beträgt 100 109/L, wenn keine offensichtlichen Leberläsionen (primär oder metastatisch) vorliegen (eine Thrombozytentransfusion erfolgt nicht innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung) oder 75 109/L bei Vorliegen von Leberläsionen (eine Thrombozytentransfusion erfolgt nicht innerhalb von 14 Tagen). vor der Prüfung); 6.1.4) Absolute Lymphozytenzahl (ALC) 0,7·109/L; 6.2) Leberfunktion: 6.2.1) Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 in Abwesenheit offensichtlicher Leberläsionen (primär oder metastatisch) × Obergrenze des Normalwerts (ULN), Personen mit Leberläsionen oder Gilbert-Krankheit ≤ 3 × ULN; 6.2.2) Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (Lebermetastasen oder Leberkrebspatienten können ≤ 5 × ULN sein); Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (Patienten mit Knochenmetastasen, ALP ≤ 5) × ULN); 6.3) Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Fehlerformel: [140 Alter] × Gewicht [kg] × [0,85, nur Frauen]/(72 × Kreatinin (mg/dl);

   Probanden mit einer Kreatinin-Clearance-Rate von <60 ml/min, aber ≥ 50 ml/min können ebenfalls aufgenommen werden, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

   Serumkreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) liegen im normalen Bereich des Forschungszentrums. Keine klinischen Hinweise auf eine chronische Nierenfunktionsstörung (wie Azidose oder Elektrolytstörungen). Die Urinroutine und Urinausscheidung liegen im normalen Bereich des Forschungszentrums. Hinweis: Es wird nicht empfohlen, IL-2 während des Behandlungszeitraums bei Personen mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance-Rate von <60 ml/min zu verwenden.

7. Die IHC-Expression des HLA-I-Klasse-Moleküls des Patienten ist positiv.
8. An der Studie können Patienten mit Tumorläsionen teilnehmen, die gesammelt werden können und TCR-Sequenzen aussortieren können, die als Medikamente verwendet werden können. Wenn der Patient mithilfe zuvor gesammelten und archivierten Tumorgewebes in anderen Studien personalisierte TCR-Sequenzen erhalten hat, kann er direkt in die Screening-Periode 2 eintreten, die Entnahmezeit des archivierten Gewebes sollte jedoch innerhalb eines Jahres vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung für diese Studie liegen.

9. Der Patient stimmt der Entnahme peripherer Monozyten zu, nachdem alle Tests in Screening-Periode 1 den Standards entsprechen.

   • Screening-Zeitraum 2 – Einschlusskriterien:

Nachdem der Patient vom Partner eine Bestätigungsmitteilung über die TCR-Sequenzsperre erhalten hat oder wenn der Patient seine personalisierte TCR-Sequenz in anderen Studien erhalten hat, kann er in Screening-Periode 2 verschiedenen Einschlussbewertungen unterzogen werden.

Die Organfunktion und die wichtigsten Untersuchungsgegenstände des Patienten sollten sich in diesem Stadium im Vergleich zu den Untersuchungsergebnissen im Screening-Zeitraum 1 nicht wesentlich verändern. Wenn die Untersuchungsergebnisse des Patienten während der Screening-Periode 2 die folgenden Kriterien überschreiten, sollte die Sammlung peripherer Monozyten erst dann durchgeführt werden, wenn die abnormalen Werte wieder im Normalbereich liegen.

Screening-Zeitraum 2 – Routine-Einschlusskriterien

1. Bestätigtes Screening und Sperren tumorspezifischer TCR-Sequenzen aus dem eigenen Körper des Patienten. Patienten, die TCR-Sequenzen über andere Forschungsprojekte erhalten haben, sollten vor Beginn der Screening-Phase 2 eine Einverständniserklärung für dieses Forschungsprojekt unterzeichnen.
2. Erwartete Überlebenszeit >6 Monate.
3. ECOG-Score 0 oder 1.
4. Eine ausreichende Organfunktion haben, definiert wie folgt:

4.1) Hämatologie: 4.1.1) Hämoglobin 90 g/L (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung erhalten); 4.1.2) Der absolute Wert der Neutrophilen beträgt 1,0 109/L (erhielt innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung keine Behandlung mit Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor); 4.1.3) Die Thrombozytenzahl beträgt 75 109/l, wenn keine offensichtlichen Leberläsionen (primär oder metastasierend) vorliegen (Blutplättchentransfusion erfolgte nicht innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung); 4.1.4) Absolute Lymphozytenzahl (ALC) 0,7·109/L; 4.2) Leberfunktion: 4.2.1) Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 in Abwesenheit offensichtlicher Leberläsionen (primär oder metastatisch) × Obergrenze des Normalwerts (ULN), Personen mit Leberläsionen oder Gilbert-Krankheit ≤ 3 × ULN; 4.2.2) Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (Lebermetastasen oder Leberkrebspatienten können ≤ 5 × ULN sein); Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (Patienten mit Knochenmetastasen, ALP ≤ 5) × ULN); 4.3) Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Fehlerformel: [140 Alter] × Gewicht [kg] × [0,85, nur Frauen]/(72 × Kreatinin (mg/dl);

Probanden mit einer Kreatinin-Clearance-Rate von <60 ml/min, aber ≥ 50 ml/min können ebenfalls aufgenommen werden, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

Serumkreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) liegen im normalen Bereich des Forschungszentrums. Keine Azidose oder Elektrolytstörungen. Die Urinroutine und Urinausscheidung liegen im normalen Bereich des Forschungszentrums. Hinweis: Es wird nicht empfohlen, IL-2 währenddessen zu verwenden der Behandlungszeitraum für Probanden mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance-Rate von <60 ml/min.

4.4) Der Patient atmet auf natürliche Weise (ohne unterstützte Sauerstoffzufuhr) mit einer basalen Blutsauerstoffsättigung von >92 %.

Stimmen Sie der Entnahme peripherer Monozyten zu. 6) Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden können, haben innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Zellinfusion einen negativen Blutschwangerschaftstest (keine Fruchtbarkeit: chirurgische Sterilisation oder mindestens 2 Jahre nach der Menopause), und die Probanden im gebärfähigen Alter verwenden medizinisch anerkannte Medikamente Verhütungsmaßnahmen vom Beginn der Forschungsbehandlung (Chemotherapie) bis 5 Monate nach der letzten Zellinfusion durchgeführt und in diesem Zeitraum wurden keine Eizellen entnommen.

7) Männliche Teilnehmer sind bereit, innerhalb von 5 Monaten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung und der letzten Zellinfusion medizinisch zugelassene Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen und in diesem Zeitraum kein Sperma zu spenden.

8) Gemäß iRECIST-Standard liegt mindestens eine messbare Läsion vor. Die folgenden Situationen erfordern die Genehmigung des Forschers:

• Während der Dosiserhöhungsphase weisen die Probanden nur auswertbare Läsionen auf, können deren Wirksamkeit jedoch anhand ihrer Serumtumormarker beurteilen;

• Die Probanden haben derzeit keine messbaren Läsionen, aber die Forscher haben festgestellt, dass sie innerhalb eines Monats messbare Läsionen entwickeln oder werden können.

  9) Die durch die Erstbehandlung verursachten Toxizitäten und Nebenwirkungen sollten auf Grad 1 wiederhergestellt werden (mit Ausnahme klinisch unbedeutender Toxizität, wie z. B. durch Chemotherapie verursachter Haarausfall).

Ausschlusskriterien:

• Screeningzeitraum 1 – Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht an dieser klinischen Studie teilnehmen:

1. Der Patient hat eine systemische Chemotherapie auf Linie 3 oder höher erhalten:

   Patienten können während der systemischen Erstlinien-Chemotherapie, während der systemischen Zweitlinien-Chemotherapie oder nach dem Ende der systemischen Zweitlinien-Chemotherapie aufgenommen werden (Einschreibungszeit ist Screening-Zeitraum 2 und erfüllt die Standards und erhält eine Clearance-Chemotherapie), sie können jedoch keine Chemotherapie erhalten die systemische Chemotherapie der dritten Linie vor der Einschreibung:

   • Die systemische Zweit- und Drittlinien-Chemotherapie ist definiert als eine systematische Chemotherapie nach dem Fortschreiten der Erstlinienbehandlung;
   • Für Patienten, die eine neoadjuvante Chemotherapie im Frühstadium ihrer Erkrankung abschließen, kann ihr neoadjuvantes Chemotherapieschema bis zu zwei Arten von Chemotherapie umfassen;
   • Patienten, die alle anderen Einschlusskriterien erfüllen, aber über eine große Anzahl an Erstbehandlungslinien verfügen, können nach Bewertung und Bestätigung durch die Forscher ebenfalls eingeschlossen werden.

   Frontline-Behandlungspläne, die auf biologische Wirkstoffe (z. B. Immun-Checkpoint-Inhibitoren), gezielt auf kleine Moleküle abzielende Medikamente usw. abzielen, gelten nicht als Ausschlusskriterien.

2. Innerhalb von zwei Jahren vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung hatte der Patient eine Krankengeschichte mit anderen bösartigen Tumoren, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, einigen Krebsarten in situ (wie Gebärmutterhalskrebs, Blasenkrebs, Brustkrebs) oder Prostatakrebs mit geringem Risiko .

3. Klinisch bestätigte Lebererkrankungen, einschließlich aktiver Hepatitis-Virus-Infektion, alkoholischer Hepatitis, anderer Arten von Hepatitis, Zirrhose und erblicher Lebererkrankungen; Darunter auch die des Subjekts

   • Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) sind positiv und die Hepatitis-B-Virus-DNA (HBV-DNA) im peripheren Blut liegt über der unteren Nachweisgrenze des Forschungszentrums;
   • HCV-Ab-positiv und HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze des Forschungszentrums. Patienten, die HBV-DNA und/oder HCV-RNA nach der Behandlung wirksam kontrollieren können, können nach Bewertung und Genehmigung durch den Forscher ebenfalls in die Gruppe aufgenommen werden. HBV-DNA-positive Probanden sollten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung eine Hepatitis-B-Behandlung erhalten und mindestens 6 Monate lang weiterhin eine KSX01-TCRT-Infusion erhalten. Solche Probanden sollten am 28. Tag und bei jedem Nachuntersuchungstermin auch ihre HBV-DNA- und Hepatitis-B-Antigen-Antikörper überwachen.
4. Anamnese eines Myokardinfarkts, einer Herzbypass-Operation, einer instabilen Angina pectoris, eines behandlungsbedürftigen aktiven Vorhofflimmerns, einer symptomatischen Sinusbradykardie (Herzfrequenz <50 Schläge/Minute) oder anderer klinisch bedeutsamer Herzerkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
5. Tumorläsionen, die das Herz oder große Blutgefäße befallen. Der Patient verfügt über eine permanente perkutane Nephrostomie, Katheterisierung, Gallengang und andere Verweilschläuche, mit Ausnahme derjenigen, die nach Ansicht der Forscher vor der Gonorrhoe-Beseitigung entfernt werden können.

7) Primäre Immunschwäche. 8) HIV-positiv; Aktive HBV- oder HCV-Infektion. 9) Erhielt innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung eine allogene Stammzelltransplantation.

10) Vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung wurde eine CAR-T-Zelltherapie oder eine andere genetisch veränderte T-Zelltherapie mit Ausnahme dieser Forschungstechnik erhalten.

11) Bekannte Allergien gegen Dimethylsulfoxid (DMSO) oder andere zelluläre Formulierungsbestandteile und potenzielle therapeutische Arzneimittel, die während der Behandlung verwendet werden (wie Cyclophosphamid, Fludarabin und Tolumab).

12) Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, mit Ausnahme der folgenden:

-Eine Vorgeschichte von Hypothyreose und der Anwendung einer stabilen Schilddrüsenhormonersatztherapie;

-Der Patient leidet an kontrollierbarem Typ-1-Diabetes. 13) Die Krankheit oder der Zustand des Patienten führt zu mangelndem Verständnis, mangelnder Teilnahme und/oder Einhaltung dieses Studienplans.

14) Jede andere Krankheit, von der Forscher glauben, dass sie die Toleranz des Patienten gegenüber dem Behandlungsschema beeinträchtigt oder das Risiko von Komplikationen erheblich erhöht.

15) Bekannte Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch, Missbrauch psychotroper Substanzen oder Drogenkonsum. 16) Sie haben in der Vergangenheit eindeutig neurologische oder psychische Störungen wie Epilepsie, Demenz, Schizophrenie usw.

17) Nach Einschätzung der Forscher kann die Grunderkrankung der Probanden ihr Risiko erhöhen, eine Prüfpräparatbehandlung zu erhalten, oder zu Verwirrung bei der Interpretation toxischer Reaktionen und unerwünschter Ereignisse führen, die auftreten können.

Andere Forscher halten es für ungeeignet, an dieser Studie teilzunehmen.

• Screening-Zeitraum 2 – Ausschlusskriterien

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen sich keiner peripheren Monozytensammlung unterziehen:

1. Vor der Monotherapie war die Antitumorbehandlung des Probanden nicht vollständig wirksam (2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist):

   - Mit Ausnahme der folgenden Situationen: Gonadotropin (GnRH)-Agonisten oder -Antagonisten zur Behandlung von Prostatakrebs. Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva.

2. Bekannte bösartige Tumoren des primären Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatische ZNS-Metastasen.

   Wenn bei dem Patienten eine Erkrankung des Zentralnervensystems diagnostiziert wird und er mit Zustimmung des Hauptforschers die folgenden Bedingungen erfüllt, gilt dies nicht als Ausschlusspunkt:

   • Es gibt messbare oder auswertbare Läsionen außerhalb des ZNS;
   • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen oder Rückenmarksblutungen;
   • Es besteht keine Notwendigkeit für eine laufende oder geplante Behandlung mit Kortikosteroiden innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung;
   • Erhalt stabiler Dosen von Antikonvulsiva;
   • Innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung wurde keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlungstherapie durchgeführt.
3. Frauen während der Schwangerschaft oder Stillzeit.

4. Sie erhalten oder planen eine systemische Kortikosteroidtherapie (> 5 mg Prednison oder ein gleichwertiges Behandlungsmedikament pro Tag) oder immunsuppressive Medikamente innerhalb von 7 Tagen vor der Monotherapie, mit Ausnahme der folgenden:

   • Intranasale, Inhalation, topische Steroide oder lokale Verabreichung (z. B. intraartikuläre Injektion);
   • Physiologische Dosen systemischer Steroide als alternative Therapie (z. B. physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophysenfunktionsstörung);
   • Steroide werden als Prophylaxe gegen Überempfindlichkeitsreaktionen eingesetzt (z. B. Computertomographie [CT]-Prophylaxe).
5. Das forcierte Exspirationsvolumen (FEV1)/forcierte Vitalkapazität (FVC) in der ersten Sekunde < 70 % während der Lungenfunktionsuntersuchung weist auf eine abnormale Lungenfunktion hin.
6. Nach Einschätzung der Forscher kann die Grunderkrankung der Probanden ihr Risiko erhöhen, eine Prüfpräparatbehandlung zu erhalten, oder zu Verwirrung bei der Interpretation möglicher toxischer Reaktionen und unerwünschter Ereignisse führen.
7. Innerhalb von 2 Wochen vor der Einzelentnahme kommt es zu schweren Infektionen. Größere chirurgische Eingriffe (ausgenommen diagnostische Eingriffe) werden innerhalb von 4 Wochen vor der Einzelentnahme durchgeführt oder werden voraussichtlich während des Studienzeitraums durchgeführt. Probanden können für geplante oder laufende kleinere chirurgische Eingriffe, wie etwa die Einrichtung venöser Kanäle, eingeschrieben werden.