Единичное клиническое исследование безопасности и эффективности персонализированного KSX01-TCRT у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Период отбора 1 – критерии включения:

Пациенты должны пройти все обследования для периода скрининга 1 в течение 28 дней после подписания формы информированного согласия. Только те, кто соответствует критериям включения на этом этапе, могут собирать свежую опухолевую ткань, 2-3 архивных белых предметных стекла с патологическими тканями и периферическую кровь для скрининга последовательности TCR и тестирования HLA-типирования.

1. Добровольно участвовать в клинических исследованиях; Полностью понять данное исследование и добровольно подписать форму информированного согласия; Готов следовать и способен выполнить все процедуры тестирования.
2. Возрастной диапазон от 18 до 70 лет (включая граничные значения).
3. Солидные опухоли, которые были подтверждены гистологической или цитологической оценкой как неизлечимые или метастатические и не поддающиеся стандартному лечению или в настоящее время не имеющие доступного стандартного лечения.
4. Ожидаемое время выживания>6 месяцев.
5. Оценка ECOG 0 или 1.

6. Наличие достаточной функции органа определяется следующим образом:

   6.1) Гематология: 6.1.1) Гемоглобин 90 г/л (за 14 дней до исследования кровь не переливалась); 6.1.2) Абсолютное значение нейтрофилов 1,5·109/л (в течение 14 дней до обследования не получал лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором); 6.1.3) Количество тромбоцитов составляет 100 109/л при отсутствии явных поражений печени (первичных или метастатических) (трансфузия тромбоцитов не проводилась в течение 14 дней до обследования) или 75 109/л при наличии поражений печени (переливание тромбоцитов не проводилось в течение 14 дней) перед обследованием); 6.1.4) Абсолютное количество лимфоцитов (АЛЧ) 0,7 · 109/л; 6.2) Функция печени: 6.2.1) Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 при отсутствии явных поражений печени (первичных или метастатических) × верхняя граница нормы (ВГН), субъекты с поражениями печени или болезнью Жильбера ≤ 3 × ВГН; 6.2.2) Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (у пациентов с метастазами в печени или раком печени может быть ≤ 5 × ВГН); Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН (у субъекта с костными метастазами, ЩФ ≤ 5) × ВГН); 6.3) Функция почек: скорость клиренса креатинина ≥ 60 мл/мин (формула нарушения Кокрофта: [140 возраст] × вес [кг] × [0,85, только для женщин]/(72 × креатинин (мг/дл);

   Субъекты со скоростью клиренса креатинина <60 мл/мин, но ≥ 50 мл/мин также могут быть включены в исследование, если соблюдены все следующие условия:

   Креатинин сыворотки и азот мочевины крови (АМК) находятся в пределах нормы исследовательского центра. Нет клинических данных, свидетельствующих о хронической почечной дисфункции (например, ацидоз или электролитные нарушения). Режим мочеиспускания и диурез находятся в пределах нормы исследовательского центра. Примечание: Не рекомендуется использовать IL-2 в период лечения у пациентов с исходной скоростью клиренса креатинина <60 мл/мин.

7. Экспрессия IHC молекулы класса HLA-I у пациента положительная.
8. В исследование могут войти пациенты с опухолевыми поражениями, которых можно собрать и выявить последовательности TCR, которые можно использовать в качестве лекарств. Если пациент получил персонализированные последовательности TCR с использованием ранее собранной и заархивированной опухолевой ткани в других исследованиях, он может сразу перейти ко второму периоду скрининга, но время сбора архивной ткани должно быть в пределах одного года до подписания информированного согласия на это исследование.

9. Пациент соглашается получить сбор периферических моноцитов после того, как все анализы в периоде скрининга 1 соответствуют стандартам.

   • Период отбора 2 – критерии включения:

После получения уведомления о подтверждении блокировки последовательности TCR от партнера или если пациент получил свою персонализированную последовательность TCR в других исследованиях, его можно организовать для прохождения различных оценок включения в период скрининга 2.

Функция органа и ключевые показатели обследования пациента на этом этапе не должны иметь существенных изменений по сравнению с результатами обследования в 1-м периоде скрининга. Если результаты обследования пациента во время второго периода скрининга превышают следующие критерии, сбор периферических моноцитов не следует проводить до тех пор, пока аномальные показатели не вернутся в нормальный диапазон.

Период скрининга 2. Стандартные критерии включения

1. Подтвержденный скрининг и блокирование опухолеспецифичных последовательностей TCR из собственного организма пациента. Пациенты, получившие последовательности TCR в рамках других исследовательских проектов, должны подписать форму информированного согласия на участие в этом исследовательском проекте перед входом в период скрининга 2.
2. Ожидаемое время выживания>6 месяцев.
3. Оценка ECOG 0 или 1.
4. Наличие достаточной функции органа определяется следующим образом:

4.1) Гематология: 4.1.1) Гемоглобин 90 г/л (за 14 дней до исследования кровь не переливалась); 4.1.2) Абсолютное значение нейтрофилов - 1,0 109/л (не получал лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в течение 14 дней до обследования); 4.1.3) Количество тромбоцитов 75 109/л при отсутствии явного поражения печени (первичного или метастатического) (трансфузия тромбоцитов не проводилась в течение 14 дней до обследования); 4.1.4) Абсолютное количество лимфоцитов (АЛЧ) 0,7 · 109/л; 4.2) Функция печени: 4.2.1) Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 при отсутствии явных поражений печени (первичных или метастатических) × верхняя граница нормы (ВГН), субъекты с поражениями печени или болезнью Жильбера ≤ 3 × ВГН; 4.2.2) Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (у пациентов с метастазами в печени или раком печени может быть ≤ 5 × ВГН); Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН (у субъекта с костными метастазами, ЩФ ≤ 5) × ВГН); 4.3) Функция почек: скорость клиренса креатинина ≥ 60 мл/мин (формула нарушения Кокрофта: [140 возраст] × вес [кг] × [0,85, только для женщин]/(72 × креатинин (мг/дл);

Субъекты со скоростью клиренса креатинина <60 мл/мин, но ≥ 50 мл/мин также могут быть включены в исследование, если соблюдены все следующие условия:

Креатинин сыворотки и азот мочевины крови (АМК) находятся в пределах нормы исследовательского центра. Нет ацидоза или электролитных нарушений. Режим мочеиспускания и диурез находятся в пределах нормы исследовательского центра. Примечание. Не рекомендуется использовать IL-2 во время период лечения для субъектов с исходной скоростью клиренса креатинина <60 мл/мин.

4.4) Пациент дышит естественным путем (без вспомогательной подачи кислорода) при базальном насыщении крови кислородом >92%.

Согласитесь принять сбор периферических моноцитов. 6) Женщины детородного возраста, обладающие способностью к зачатию, имеют отрицательный тест крови на беременность в течение 7 дней до первой инфузии клеток (нефертильность: хирургическая стерилизация или не менее 2 лет после менопаузы), а субъекты детородного возраста используют признанные с медицинской точки зрения меры контрацепции от начала исследовательского лечения (химиотерапии) до 5 месяцев после последней инфузии клеток, и в течение этого периода яйцеклетки не были получены.

7) Участники-мужчины готовы принять одобренные с медицинской точки зрения меры контрацепции в течение 5 месяцев после подписания формы информированного согласия и последней инфузии клеток и не сдавать сперму в течение этого периода.

8) Согласно стандарту iRECIST, имеется хотя бы одно измеримое поражение. Следующие ситуации требуют одобрения исследователя:

• На этапе повышения дозы у субъектов наблюдаются только поддающиеся оценке поражения, но они могут оценить их эффективность с помощью опухолевых маркеров в сыворотке крови;

• В настоящее время у субъектов нет измеримых поражений, но исследователи определили, что они могут развиться или стать измеримыми поражениями в течение одного месяца.

  9) Токсичность и побочные реакции, вызванные лечением первой линии, должны быть восстановлены до степени 1 (за исключением клинически незначимой токсичности, такой как выпадение волос, вызванное химиотерапией).

Критерий исключения:

• Период скрининга 1. Критерии исключения:

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не должны участвовать в этом клиническом исследовании:

1. Пациент получал системную химиотерапию по линии 3 или выше:

   Пациенты могут быть зачислены в течение периода системной химиотерапии первой линии, в течение периода системной химиотерапии второй линии или после окончания системной химиотерапии второй линии (время регистрации — это период скрининга 2, он соответствует стандартам и получает разрешение на химиотерапию), но они не могут получать системная химиотерапия третьей линии до включения в исследование:

   • Системная химиотерапия второй и третьей линии определяется как систематический режим химиотерапии после прогрессирования лечения первой линии;
   • Для пациентов, прошедших неоадъювантную химиотерапию на ранней стадии заболевания, схема неоадъювантной химиотерапии может включать до двух типов химиотерапии;
   • Пациенты, которые соответствуют всем остальным критериям включения, но имеют большое количество линий лечения первой линии, также могут быть включены после оценки и подтверждения исследователями.

   Планы лечения первой линии, нацеленные на биологические агенты (такие как ингибиторы иммунных контрольных точек), низкомолекулярные препараты и т. д., не считаются критериями исключения.

2. В течение двух лет до подписания информированного согласия у пациента в анамнезе были другие злокачественные опухоли, за исключением немеланомного рака кожи, некоторых видов рака in situ (например, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, рака молочной железы) или рака предстательной железы низкого риска. .

3. Клинически подтвержденные заболевания печени, включая активную вирусную инфекцию гепатита, алкогольный гепатит, другие виды гепатита, цирроз печени и наследственные заболевания печени; Среди них предмет

   • Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и/или ядро ​​антитела против гепатита В (HBcAb) являются положительными, а ДНК вируса гепатита В (ДНК HBV) в периферической крови превышает нижний предел обнаружения исследовательского центра;
   • Положительные антитела к ВГС и РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения исследовательского центра. Пациенты, которые могут эффективно контролировать ДНК ВГВ и/или РНК ВГС после лечения, также могут быть включены в группу после оценки и одобрения исследователем. Субъекты с положительным результатом ДНК HBV должны пройти лечение гепатита B после подписания формы информированного согласия и продолжать получать инфузию KSX01-TCRT в течение как минимум 6 месяцев. Таким субъектам следует также контролировать уровень антител к ДНК HBV и антигену, связанному с гепатитом B, на 28-й день и при каждом последующем посещении.
4. Инфаркт миокарда в анамнезе, операция по шунтированию сердца, нестабильная стенокардия, активная фибрилляция предсердий, требующая лечения, симптоматическая синусовая брадикардия (частота сердечных сокращений <50 ударов в минуту) или другие клинически значимые заболевания сердца в течение 6 месяцев до подписания формы информированного согласия.
5. Опухолевые поражения, поражающие сердце или крупные кровеносные сосуды. У пациента установлена ​​постоянная чрескожная нефростома, катетеризация, желчные протоки и другие постоянные трубки, за исключением тех, которые, по мнению исследователей, можно удалить до выздоровления от гонореи.

7) Первичный иммунодефицит. 8) ВИЧ-положительный; Активная инфекция HBV или HCV. 9) Получил аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение 6 месяцев до подписания формы информированного согласия.

10) До подписания формы информированного согласия была получена терапия CAR Т-клетками или другая терапия генетически модифицированными Т-клетками, отличная от этого метода исследования.

11) Известная аллергия на диметилсульфоксид (ДМСО) или любые другие компоненты клеточного состава и потенциальные терапевтические препараты, используемые во время лечения (такие как циклофосфамид, флударабин и толумаб).

12) В анамнезе аутоиммунные заболевания, за исключением следующих:

-Гипотиреоз в анамнезе и применение стабильной заместительной терапии гормонами щитовидной железы;

-У пациента контролируемый диабет 1 типа. 13) Заболевание или состояние пациента приводит к отсутствию понимания, участия и/или соблюдения этого плана исследования.

14) Любое другое заболевание, которое, по мнению исследователей, ухудшит переносимость субъектом схемы лечения или значительно увеличит риск осложнений.

15) Известная история злоупотребления алкоголем, психотропными веществами или употреблением наркотиков. 16) Иметь в анамнезе неврологические или психические расстройства, такие как эпилепсия, деменция, шизофрения и т. д.

17) По мнению исследователей, основное состояние субъектов может увеличить риск получения ими лечения от исследуемого препарата или может вызвать путаницу в интерпретации возможных токсических реакций и нежелательных явлений.

Другие исследователи считают, что участвовать в этом исследовании нецелесообразно.

• Период скрининга 2. Критерии исключения

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не должны проходить сбор периферических моноцитов:

1. До монотерапии противоопухолевое лечение субъекта не элюировалось полностью (2 недели или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче):

   -За исключением следующих ситуаций: агонисты или антагонисты гонадотропина (ГнРГ), используемые для лечения рака простаты, заместительная гормональная терапия или пероральные контрацептивы.

2. Известные первичные злокачественные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматические метастазы в ЦНС.

   Если у пациента с согласия главного исследователя диагностировано заболевание центральной нервной системы и он соответствует следующим условиям, это не считается предметом исключения:

   • Имеются измеримые или поддающиеся оценке поражения за пределами ЦНС;
   • Отсутствие в анамнезе внутричерепных или спинномозговых кровотечений;
   • Нет необходимости в постоянном или запланированном лечении кортикостероидами в течение 14 дней до включения в исследование;
   • Прием стабильных доз противосудорожных препаратов;
   • В течение 14 дней до включения в исследование не проводилось стереотаксическое облучение или лучевая терапия всего мозга.
3. Женщины во время беременности или кормления грудью.

4. Прием или планирование системной терапии кортикостероидами (>5 мг преднизолона или эквивалентного лечения в день) или иммунодепрессантов в течение 7 дней до монотерапии, за исключением следующего:

   • Интраназальный, ингаляционный, местный стероиды или местное введение (например, внутрисуставная инъекция);
   • Физиологические дозы системных стероидов в качестве альтернативной терапии (например, физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при дисфункции надпочечников или гипофиза);
   • Стероиды используются в качестве профилактических препаратов при реакциях гиперчувствительности (например, профилактические препараты для компьютерной томографии [КТ]).
5. Первый второй объем форсированного выдоха (ОФВ1)/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <70% при обследовании функции легких указывает на нарушение функции легких.
6. По мнению исследователей, основное состояние субъектов может увеличить риск получения ими исследуемого лекарственного лечения или может вызвать путаницу в интерпретации возможных токсических реакций и побочных эффектов.
7. Тяжелые инфекции наблюдаются в течение 2 недель до однократного сбора. Крупное хирургическое вмешательство (исключая диагностическое хирургическое вмешательство) проводится в течение 4 недель до однократного сбора образцов или предполагается, что оно будет выполнено в течение периода исследования. Субъекты могут быть включены в запланированные или текущие небольшие хирургические процедуры, такие как создание венозных каналов.