Étude clinique à un seul bras sur l'innocuité et l'efficacité du KSX01-TCRT personnalisé chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Période de sélection 1 - critères d'inclusion :

Les patients doivent effectuer tous les examens de la période de dépistage 1 dans les 28 jours suivant la signature du formulaire de consentement éclairé. Seuls ceux qui répondent aux critères d'inclusion pour cette étape peuvent collecter du tissu tumoral frais, 2 à 3 lames blanches de tissus pathologiques archivées et du sang périphérique pour le dépistage des séquences TCR et les tests de typage HLA.

1. Bénévole pour participer à des recherches cliniques; Comprendre parfaitement cette étude et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé ; Disposé à suivre et capable de terminer toutes les procédures de test.
2. Tranche d'âge de 18 à 70 ans (y compris les valeurs limites).
3. Tumeurs solides qui ont été confirmées par une évaluation histologique ou cytologique comme incurables ou métastatiques, et qui ont échoué au traitement standard ou qui n'ont actuellement aucun traitement standard disponible.
4. Durée de survie attendue> 6 mois.
5. Score ECOG 0 ou 1.

6. Avoir une fonction organique suffisante, définie comme suit :

   6.1) Hématologie : 6.1.1) Hémoglobine 90 g/L (aucune transfusion sanguine reçue dans les 14 jours précédant l'examen) ; 6.1.2) Valeur absolue des neutrophiles 1,5 109/L (n'a pas reçu de traitement par facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours précédant l'examen) ; 6.1.3) La numération plaquettaire est de 100 109/L en l'absence de lésions hépatiques évidentes (primaires ou métastatiques) (transfusion de plaquettes non reçue dans les 14 jours précédant l'examen), ou de 75 109/L en présence de lésions hépatiques (transfusion de plaquettes non reçue dans les 14 jours). avant l'examen); 6.1.4) Nombre absolu de lymphocytes (ALC) 0,7 109/L ; 6.2) Fonction hépatique : 6.2.1) Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 en l'absence de lésions hépatiques évidentes (primaires ou métastatiques) × Limite supérieure de la normale (LSN), sujets présentant des lésions hépatiques ou une maladie de Gilbert ≤ 3 × LSN ; 6.2.2) Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (les métastases hépatiques ou les sujets atteints d'un cancer du foie peuvent être ≤ 5 × LSN) ; Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN (sujet de métastases osseuses, ALP ≤ 5) × LSN ); 6.3) Fonction rénale : taux de clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min (formule Cockcroft Fault : [140 ans] × poids [kg] × [0,85, femme uniquement]/(72 × créatinine (mg/dl) ;

   Les sujets avec un taux de clairance de la créatinine <60 mL/min mais ≥ 50 mL/min peuvent également être inscrits si toutes les conditions suivantes sont remplies :

   La créatinine sérique et l'azote uréique du sang (BUN) se situent dans la plage normale du centre de recherche Aucune preuve clinique montrant un dysfonctionnement rénal chronique (tel qu'une acidose ou des troubles électrolytiques) La routine urinaire et le débit urinaire se situent dans la plage normale du centre de recherche Remarque : Il n'est pas recommandé d'utiliser l'IL-2 pendant la période de traitement pour les sujets présentant une clairance de la créatinine de base <60 ml/min.

7. L’expression IHC de la molécule de classe HLA-I du patient est positive.
8. Les patients présentant des lésions tumorales pouvant être collectées et pouvant filtrer les séquences TCR pouvant être utilisées comme médicaments peuvent participer à l'étude. Si le patient a obtenu des séquences TCR personnalisées en utilisant des tissus tumoraux préalablement collectés et archivés dans d'autres études, il peut directement entrer dans la période de dépistage 2, mais le délai de collecte des tissus archivés doit être inférieur à un an avant la signature du consentement éclairé pour cette étude.

9. Le patient accepte de recevoir une collecte de monocytes périphériques une fois que tous les tests de la période de dépistage 1 répondent aux normes.

   • Période de sélection 2 - critères d'inclusion :

Après avoir reçu une notification de confirmation du verrouillage de la séquence TCR de la part du partenaire, ou si le patient a obtenu sa séquence TCR personnalisée dans d'autres études, il peut être organisé pour subir diverses évaluations d'inclusion au cours de la période de sélection 2.

La fonction des organes et les éléments clés de l'examen du patient à ce stade ne devraient pas présenter de changements significatifs par rapport aux résultats de l'examen de la période de dépistage 1. Si les résultats de l'examen du patient au cours de la période de dépistage 2 dépassent les critères suivants, la collecte de monocytes périphériques ne doit pas être effectuée jusqu'à ce que les éléments anormaux reviennent à la normale.

Période de sélection 2- Critères d'inclusion de routine

1. Dépistage confirmé et verrouillage des séquences TCR spécifiques à la tumeur à partir du propre corps du patient. Pour les patients qui ont obtenu des séquences TCR dans le cadre d'autres projets de recherche, ils doivent signer un formulaire de consentement éclairé pour ce projet de recherche avant d'entrer dans la période de sélection 2.
2. Durée de survie attendue> 6 mois.
3. Score ECOG 0 ou 1.
4. Avoir une fonction organique suffisante, définie comme suit :

4.1) Hématologie : 4.1.1) Hémoglobine 90 g/L (aucune transfusion sanguine reçue dans les 14 jours précédant l'examen) ; 4.1.2) La valeur absolue des neutrophiles est de 1,0 109/L (n'a pas reçu de traitement par facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours précédant l'examen) ; 4.1.3) La numération plaquettaire est de 75 109/L en l'absence de lésions hépatiques évidentes (primaires ou métastatiques) (aucune transfusion de plaquettes n'a été reçue dans les 14 jours précédant l'examen) ; 4.1.4) Nombre absolu de lymphocytes (ALC) 0,7 109/L ; 4.2) Fonction hépatique : 4.2.1) Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 en l'absence de lésions hépatiques évidentes (primaires ou métastatiques) × Limite supérieure de la normale (LSN), sujets présentant des lésions hépatiques ou une maladie de Gilbert ≤ 3 × LSN ; 4.2.2) Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (les métastases hépatiques ou les sujets atteints d'un cancer du foie peuvent être ≤ 5 × LSN) ; Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN (sujet de métastases osseuses, ALP ≤ 5) × LSN ); 4.3) Fonction rénale : taux de clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min (formule Cockcroft Fault : [140 ans] × poids [kg] × [0,85, femme uniquement]/(72 × créatinine (mg/dl) ;

Les sujets avec un taux de clairance de la créatinine <60 mL/min mais ≥ 50 mL/min peuvent également être inscrits si toutes les conditions suivantes sont remplies :

La créatinine sérique et l'azote uréique du sang (BUN) sont dans les limites normales du centre de recherche. Pas d'acidose ni de troubles électrolytiques. La routine urinaire et le débit urinaire sont dans les limites normales du centre de recherche. Remarque : il n'est pas recommandé d'utiliser l'IL-2 pendant la période de traitement pour les sujets ayant un taux de clairance de la créatinine de base <60 ml/min.

4.4) Le patient respire naturellement (sans apport d'oxygène assisté) avec une saturation basale en oxygène du sang> 92 %.

Acceptez d’accepter la collecte de monocytes périphériques. 6) Les femmes en âge de procréer qui ont la capacité de concevoir ont un test sanguin de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la première perfusion cellulaire (non fertilité : stérilisation chirurgicale ou au moins 2 ans après la ménopause), et les sujets en âge de procréer utilisent un médicament médicalement reconnu. mesures contraceptives depuis le début du traitement de recherche (chimiothérapie) jusqu'à 5 mois après la dernière perfusion cellulaire, et aucun ovule n'a été récupéré pendant cette période.

7) Les participants masculins sont prêts à prendre des mesures contraceptives médicalement approuvées dans les 5 mois suivant la signature du formulaire de consentement éclairé et de la dernière perfusion cellulaire, et ne donnent pas de sperme pendant cette période.

8) Selon la norme iRECIST, il existe au moins une lésion mesurable. Les situations suivantes nécessitent l’approbation du chercheur :

• Pendant la phase d'augmentation de la dose, les sujets ne présentent que des lésions évaluables mais peuvent évaluer leur efficacité grâce à leurs marqueurs tumoraux sériques ;

• Les sujets ne présentent actuellement pas de lésions mesurables, mais les chercheurs ont déterminé qu'ils pourraient développer ou devenir des lésions mesurables en un mois.

  9) La toxicité et les effets indésirables provoqués par le traitement de première ligne doivent être rétablis au grade 1 (à l'exclusion de la toxicité cliniquement insignifiante, telle que la perte de cheveux provoquée par la chimiothérapie).

Critère d'exclusion:

• Période de sélection 1- Critères d'exclusion :

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants ne doivent pas participer à cette étude clinique :

1. Le patient a reçu une chimiothérapie systémique de ligne 3 ou supérieure :

   Les patients peuvent être recrutés pendant la chimiothérapie systémique de première intention, pendant la période de chimiothérapie systémique de deuxième intention ou après la fin de la chimiothérapie systémique de deuxième intention (la période d'inscription est la période de sélection 2 et répond aux normes et reçoit une chimiothérapie d'autorisation), mais ils ne peuvent pas recevoir la chimiothérapie systémique de troisième intention avant l'inscription :

   • La chimiothérapie systémique de deuxième et troisième intention est définie comme un schéma de chimiothérapie systématique après la progression du traitement de première ligne ;
   • Pour les patients qui terminent une chimiothérapie néoadjuvante au stade précoce de leur maladie, leur schéma thérapeutique néoadjuvant peut inclure jusqu'à deux types de chimiothérapie ;
   • Pour les patients qui répondent à tous les autres critères d'inclusion mais qui disposent d'un grand nombre de lignes de traitement de première ligne, ils peuvent également être inclus après évaluation et confirmation par les chercheurs.

   Les plans de traitement de première ligne ciblant des agents biologiques (tels que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires), des médicaments ciblés à petites molécules, etc., ne sont pas considérés comme des critères d'exclusion.

2. Dans les deux ans précédant la signature du consentement éclairé, la patiente avait des antécédents médicaux d'autres tumeurs malignes, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, de certains cancers in situ (tels que le cancer du col de l'utérus, le cancer de la vessie, le cancer du sein) ou du cancer de la prostate à faible risque. .

3. Maladies hépatiques cliniquement confirmées, y compris l'infection active par le virus de l'hépatite, l'hépatite alcoolique, d'autres types d'hépatite, la cirrhose et les maladies hépatiques héréditaires ; Parmi eux, le sujet

   • L'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) et/ou l'anticorps central de l'hépatite B (HBcAb) sont positifs et l'ADN du virus de l'hépatite B (ADN du VHB) dans le sang périphérique est supérieur à la limite inférieure de détection du centre de recherche ;
   • VHC-Ab positif et VHC-ARN au-dessus de la limite inférieure de détection du centre de recherche. Les patients qui peuvent contrôler efficacement l'ADN du VHB et/ou l'ARN du VHC après le traitement peuvent également être inclus dans le groupe après avoir été évalués et approuvés par le chercheur. Les sujets positifs à l'ADN du VHB doivent recevoir un traitement contre l'hépatite B après avoir signé le formulaire de consentement éclairé et continuer à recevoir la perfusion de KSX01-TCRT pendant au moins 6 mois. Ces sujets doivent également surveiller leurs anticorps antigènes liés à l'ADN du VHB et à l'hépatite B au jour 28 et à chaque point de visite de suivi.
4. Antécédents d'infarctus du myocarde, antécédents de pontage cardiaque, angine instable, fibrillation auriculaire active nécessitant un traitement, bradycardie sinusale symptomatique (fréquence cardiaque <50 battements/min) ou autres maladies cardiaques cliniquement significatives dans les 6 mois précédant la signature du formulaire de consentement éclairé.
5. Lésions tumorales envahissant le cœur ou les gros vaisseaux sanguins. Le patient présente une néphrostomie percutanée permanente, un cathétérisme, des voies biliaires et d'autres tubes à demeure, à l'exception de ceux qui, selon les chercheurs, peuvent être retirés avant l'élimination de la gonorrhée.

7) Déficit immunitaire primaire. 8) séropositif ; Infection active par le VHB ou le VHC. 9) A reçu une allogreffe de cellules souches dans les 6 mois précédant la signature du formulaire de consentement éclairé.

10) Avant de signer le formulaire de consentement éclairé, une thérapie cellulaire CAR T ou une autre thérapie cellulaire T génétiquement modifiée autre que cette technique de recherche a été reçue.

11) Allergies connues au diméthylsulfoxyde (DMSO) ou à tout autre composant de formulation cellulaire et médicaments thérapeutiques potentiels utilisés pendant le traitement (tels que le cyclophosphamide, la fludarabine et le tolumab).

12) Antécédents de maladies auto-immunes, à l'exception des éléments suivants :

-Un antécédent d'hypothyroïdie et l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif thyroïdien stable ;

-Le patient a un diabète de type 1 contrôlable 13) La maladie ou l'état du patient entraîne son manque de compréhension, de participation et/ou d'adhésion à ce plan d'étude.

14) Toute autre maladie qui, selon les chercheurs, altérerait la tolérance du sujet au schéma thérapeutique ou augmenterait considérablement le risque de complications.

15) Antécédents connus d'abus d'alcool, d'abus de substances psychotropes ou de consommation de drogues. 16) Avoir des antécédents évidents de troubles neurologiques ou mentaux, tels que l'épilepsie, la démence, la schizophrénie, etc.

17) Selon le jugement des chercheurs, l'état sous-jacent des sujets peut augmenter leur risque de recevoir un traitement médicamenteux expérimental, ou peut créer une confusion dans l'interprétation des réactions toxiques et des événements indésirables qui peuvent survenir.

D'autres chercheurs estiment qu'il n'est pas approprié de participer à cette étude.

• Période de sélection 2 - Critères d'exclusion

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants ne doivent pas subir de collecte de monocytes périphériques :

1. Avant la monothérapie, le traitement antitumoral du sujet n'était pas complètement élué (2 semaines ou 5 demi-vies, selon la valeur la plus courte) :

   -Sauf dans les situations suivantes : Agonistes ou antagonistes des gonadotrophines (GnRH) utilisés pour le traitement du cancer de la prostate Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux.

2. Tumeurs malignes primaires connues du système nerveux central (SNC) ou métastases symptomatiques du SNC.

   Si le patient reçoit un diagnostic de maladie du système nerveux central et remplit les conditions suivantes avec le consentement du chercheur principal, cela n'est pas considéré comme un élément d'exclusion :

   • Il existe des lésions mesurables ou évaluables en dehors du SNC ;
   • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou médullaire ;
   • Il n'est pas nécessaire de suivre un traitement corticostéroïde en cours ou planifié dans les 14 jours précédant l'inscription ;
   • Recevoir des doses stables d'anticonvulsivants ;
   • Aucune radiothérapie stéréotaxique ni radiothérapie du cerveau entier n'a été reçue dans les 14 jours précédant l'inscription.
3. Femmes pendant la grossesse ou l'allaitement.

4. Recevoir ou prévoir de recevoir une corticothérapie systémique (> 5 mg de prednisone ou un médicament équivalent par jour) ou des médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant la monothérapie, à l'exception des éléments suivants :

   • Intranasal, inhalation, stéroïdes topiques ou administration locale (telle qu'une injection intra-articulaire) ;
   • Doses physiologiques de stéroïdes systémiques comme thérapie alternative (telle que la thérapie physiologique de remplacement des corticostéroïdes en cas de dysfonctionnement surrénalien ou hypophysaire) ;
   • Les stéroïdes sont utilisés comme médicaments prophylactiques pour les réactions d'hypersensibilité (tels que les médicaments prophylactiques pour tomodensitométrie [TDM]).
5. La première seconde volume expiratoire forcé (VEMS)/capacité vitale forcée (CVF) < 70 % lors de l'examen de la fonction pulmonaire indique une fonction pulmonaire anormale.
6. Selon le jugement des chercheurs, l'état sous-jacent des sujets peut augmenter leur risque de recevoir un traitement médicamenteux expérimental ou peut créer une confusion dans l'interprétation des réactions toxiques et des événements indésirables qui peuvent survenir.
7. Des infections graves surviennent dans les 2 semaines précédant un seul prélèvement. Une intervention chirurgicale majeure (à l'exclusion de la chirurgie diagnostique) est réalisée dans les 4 semaines précédant le prélèvement unique, ou devrait être réalisée pendant la période d'étude. Les sujets peuvent être inscrits à des interventions chirurgicales mineures planifiées ou en cours, telles que l'établissement de canaux veineux.