Studio clinico a braccio singolo sulla sicurezza e l'efficacia del KSX01-TCRT personalizzato in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Periodo di screening 1 – criteri di inclusione:

I pazienti devono completare tutti gli esami per il periodo di screening 1 entro 28 giorni dalla firma del modulo di consenso informato. Solo coloro che soddisfano i criteri di inclusione per questa fase possono raccogliere tessuto tumorale fresco, 2-3 vetrini bianchi di tessuto patologico archiviati e sangue periferico per lo screening della sequenza TCR e il test di tipizzazione HLA.

1. Volontario per partecipare alla ricerca clinica; Comprendere appieno questo studio e firmare volontariamente un modulo di consenso informato; Disposto a seguire e in grado di completare tutte le procedure di test.
2. Fascia di età dai 18 ai 70 anni (compresi i valori limite).
3. Tumori solidi che sono stati confermati dalla valutazione istologica o citologica come incurabili o metastatici e che hanno fallito il trattamento standard o che attualmente non dispongono di un trattamento standard.
4. Tempo di sopravvivenza previsto> 6 mesi.
5. Punteggio ECOG 0 o 1.

6. Avere una funzione d'organo sufficiente, definita come segue:

   6.1) Ematologia: 6.1.1) Emoglobina 90 g/L (nessuna trasfusione di sangue ricevuta nei 14 giorni precedenti l'esame); 6.1.2) Valore assoluto dei neutrofili 1,5 ± 109/L (non hanno ricevuto trattamento con fattore stimolante le colonie di granulociti nei 14 giorni precedenti l'esame); 6.1.3) La conta piastrinica è 100·109/L in assenza di lesioni epatiche evidenti (primarie o metastatiche) (trasfusione di piastrine non ricevuta entro 14 giorni prima dell'esame), o 75·109/L in presenza di lesioni epatiche (trasfusione di piastrine non ricevuta entro 14 giorni prima dell'esame); 6.1.4) Conta assoluta dei linfociti (ALC) 0,7 · 109/L; 6.2) Funzionalità epatica: 6.2.1) Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 in assenza di lesioni epatiche evidenti (primarie o metastatiche) × Limite superiore della norma (ULN), soggetti con lesioni epatiche o malattia di Gilbert ≤ 3 × ULN; 6.2.2) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (metastasi epatiche o soggetti con cancro al fegato possono essere ≤ 5 × ULN); Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN (soggetto con metastasi ossee, ALP ≤ 5) × ULN); 6.3) Funzione renale: tasso di clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (formula di Cockcroft Fault: [140 età] × Peso [kg] × [0,85, solo donne]/(72 × Creatinina (mg/dl);

   Possono essere arruolati anche soggetti con un tasso di clearance della creatinina <60 ml/min ma ≥ 50 ml/min se vengono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

   La creatinina sierica e l'azoto ureico nel sangue (BUN) rientrano nell'intervallo normale del centro di ricerca Nessuna evidenza clinica che mostri disfunzione renale cronica (come acidosi o disturbi elettrolitici) La routine delle urine e la produzione di urina rientrano nell'intervallo normale del centro di ricerca Nota: Non è raccomandato l’uso di IL-2 durante il periodo di trattamento nei soggetti con un tasso di clearance della creatinina al basale <60 ml/min.

7. L'espressione IHC della molecola di classe HLA-I del paziente è positiva.
8. Possono entrare nello studio i pazienti con lesioni tumorali che possono essere raccolte e che possono selezionare sequenze TCR che possono essere utilizzate come farmaci. Se il paziente ha ottenuto sequenze TCR personalizzate utilizzando tessuto tumorale precedentemente raccolto e archiviato in altri studi, può entrare direttamente nel periodo di screening 2, ma il tempo di raccolta del tessuto archiviato deve essere entro un anno prima della firma del consenso informato per questo studio.

9. Il paziente accetta di ricevere la raccolta dei monociti periferici dopo che tutti i test nel periodo di screening 1 soddisfano gli standard.

   • Periodo di screening 2-criteri di inclusione:

Dopo aver ricevuto la notifica di conferma del blocco della sequenza TCR da parte del partner, o se il paziente ha ottenuto la sequenza TCR personalizzata in altri studi, può essere organizzato per sottoporsi a varie valutazioni di inclusione nel periodo di screening 2.

La funzione dell'organo e gli elementi chiave dell'esame del paziente in questa fase non dovrebbero presentare cambiamenti significativi rispetto ai risultati dell'esame nel periodo di screening 1. Se i risultati dell'esame del paziente durante il periodo di screening 2 superano i seguenti criteri, la raccolta dei monociti periferici non deve essere eseguita finché gli elementi anomali non ritornano nell'intervallo normale.

Periodo di screening 2- Criteri di inclusione di routine

1. Screening e bloccaggio confermati di sequenze TCR specifiche del tumore dal corpo del paziente. I pazienti che hanno ottenuto sequenze TCR attraverso altri progetti di ricerca, devono firmare un modulo di consenso informato per questo progetto di ricerca prima di entrare nel periodo di screening 2.
2. Tempo di sopravvivenza previsto> 6 mesi.
3. Punteggio ECOG 0 o 1.
4. Avere una funzione d'organo sufficiente, definita come segue:

4.1) Ematologia: 4.1.1) Emoglobina 90 g/L (nessuna trasfusione di sangue ricevuta nei 14 giorni precedenti l'esame); 4.1.2) Il valore assoluto dei neutrofili è 1,0 109/L (non è stato ricevuto un trattamento con fattori stimolanti le colonie di granulociti nei 14 giorni precedenti l'esame); 4.1.3) La conta piastrinica è 75·109/L in assenza di lesioni epatiche evidenti (primarie o metastatiche) (la trasfusione piastrinica non è stata ricevuta entro 14 giorni prima dell'esame); 4.1.4) Conta assoluta dei linfociti (ALC) 0,7 · 109/L; 4.2) Funzionalità epatica: 4.2.1) Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 in assenza di lesioni epatiche evidenti (primarie o metastatiche) × Limite superiore della norma (ULN), soggetti con lesioni epatiche o malattia di Gilbert ≤ 3 × ULN; 4.2.2) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (metastasi epatiche o soggetti con cancro al fegato possono essere ≤ 5 × ULN); Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN (soggetto con metastasi ossee, ALP ≤ 5) × ULN); 4.3) Funzione renale: tasso di clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (formula di Cockcroft Fault: [140 età] × Peso [kg] × [0,85, solo donne]/(72 × Creatinina (mg/dl);

Possono essere arruolati anche soggetti con un tasso di clearance della creatinina <60 ml/min ma ≥ 50 ml/min se vengono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

La creatinina sierica e l'azoto ureico nel sangue (BUN) rientrano nell'intervallo normale del centro di ricerca. Nessuna acidosi o disturbi elettrolitici. La routine delle urine e la produzione di urina rientrano nell'intervallo normale del centro di ricerca. Nota: non è raccomandato l'uso di IL-2 durante il periodo di trattamento per i soggetti con un tasso di clearance della creatinina al basale <60 ml/min.

4.4) Il paziente respira naturalmente (senza apporto di ossigeno assistito) con una saturazione basale di ossigeno nel sangue >92%.

Accettare di accettare la raccolta di monociti periferici. 6) Le donne in età fertile che hanno la capacità di concepire hanno un test di gravidanza sul sangue negativo entro 7 giorni prima della prima infusione cellulare (non fertilità: sterilizzazione chirurgica o almeno 2 anni dopo la menopausa), e i soggetti in età fertile utilizzano farmaci riconosciuti dal punto di vista medico misure contraccettive dall'inizio del trattamento di ricerca (chemioterapia) fino a 5 mesi dopo l'ultima infusione di cellule e durante questo periodo non sono stati recuperati ovociti.

7) I partecipanti di sesso maschile sono disposti ad adottare misure contraccettive approvate dal punto di vista medico entro 5 mesi dalla firma del modulo di consenso informato e dall'ultima infusione di cellule e non donare sperma durante questo periodo.

8) Secondo lo standard iRECIST, è presente almeno una lesione misurabile. Le seguenti situazioni richiedono l'approvazione del ricercatore:

• Durante la fase di aumento della dose, i soggetti presentano solo lesioni valutabili ma possono valutarne l'efficacia attraverso i marcatori tumorali sierici;

• I soggetti attualmente non presentano lesioni misurabili, ma i ricercatori hanno stabilito che potrebbero sviluppare o diventare lesioni misurabili entro un mese.

  9) La tossicità e le reazioni avverse causate dal trattamento di prima linea dovrebbero essere riportate al Grado 1 (esclusa la tossicità clinicamente insignificante, come la caduta dei capelli causata dalla chemioterapia).

Criteri di esclusione:

• Periodo di screening 1- Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non potranno partecipare a questo studio clinico:

1. Il paziente ha ricevuto chemioterapia sistemica sulla linea 3 o successiva:

   I pazienti possono essere arruolati durante la chemioterapia sistemica di prima linea, durante il periodo di chemioterapia sistemica di seconda linea o dopo la fine della chemioterapia sistemica di seconda linea (il tempo di arruolamento è il periodo di screening 2 e soddisfa gli standard e riceve la chemioterapia di autorizzazione), ma non possono ricevere la chemioterapia sistemica di terza linea prima dell’arruolamento:

   • La chemioterapia sistemica di seconda e terza linea è definita come un regime chemioterapico sistematico dopo la progressione del trattamento di prima linea;
   • Per i pazienti che completano la chemioterapia neoadiuvante nella fase iniziale della malattia, il regime chemioterapico neoadiuvante può includere fino a due tipi di chemioterapia;
   • I pazienti che soddisfano tutti gli altri criteri di inclusione ma hanno un gran numero di linee di trattamento in prima linea, possono essere inclusi anche dopo la valutazione e la conferma da parte dei ricercatori.

   I piani di trattamento di prima linea mirati ad agenti biologici (come gli inibitori del checkpoint immunitario), farmaci mirati a piccole molecole, ecc., non sono considerati criteri di esclusione.

2. Nei due anni precedenti la firma del consenso informato, il paziente aveva un'anamnesi positiva per altri tumori maligni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, di alcuni tumori in situ (come cancro della cervice, cancro della vescica, cancro della mammella) o cancro della prostata a basso rischio .

3. Malattie epatiche clinicamente confermate, inclusa l'infezione da virus dell'epatite attiva, epatite alcolica, altri tipi di epatite, cirrosi e malattie epatiche ereditarie; Tra questi, quello del soggetto

   • L'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) sono positivi e il DNA del virus dell'epatite B (HBV DNA) nel sangue periferico è superiore al limite di rilevamento inferiore del centro di ricerca;
   • HCV-Ab positivo e HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento del centro di ricerca I pazienti che riescono a controllare efficacemente l'HBV-DNA e/o l'HCV-RNA dopo il trattamento possono essere inclusi nel gruppo anche dopo essere stati valutati e approvati dal ricercatore. I soggetti positivi all'HBV-DNA devono ricevere il trattamento per l'epatite B dopo aver firmato il modulo di consenso informato e continuare a ricevere l'infusione di KSX01-TCRT per almeno 6 mesi. Tali soggetti devono inoltre monitorare i loro anticorpi anti-HBV-DNA e antigeni correlati all'epatite B il Giorno 28 e ad ogni visita di follow-up.
4. Storia di infarto miocardico, storia di intervento chirurgico di bypass cardiaco, angina instabile, fibrillazione atriale attiva che richiede trattamento, bradicardia sinusale sintomatica (frequenza cardiaca <50 battiti/min) o altre malattie cardiache clinicamente significative nei 6 mesi precedenti la firma del modulo di consenso informato.
5. Lesioni tumorali che invadono il cuore o i grandi vasi sanguigni. Il paziente è sottoposto a nefrostomia percutanea permanente, cateterizzazione, dotto biliare e altri tubi a permanenza, ad eccezione di quelli che i ricercatori ritengono possano essere rimossi prima della guarigione della gonorrea.

7) Deficit immunitario primario. 8) HIV positivo; Infezione attiva da HBV o HCV. 9) Ha ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche entro 6 mesi prima di firmare il modulo di consenso informato.

10) Prima di firmare il modulo di consenso informato, è stata ricevuta una terapia con cellule T CAR o altra terapia con cellule T geneticamente modificate diversa da questa tecnica di ricerca.

11) Allergie note al dimetilsolfossido (DMSO) o a qualsiasi altro componente della formulazione cellulare e potenziali farmaci terapeutici utilizzati durante il trattamento (come ciclofosfamide, fludarabina e tolumab).

12) Storia di malattie autoimmuni, ad eccezione delle seguenti:

-Anamnesi di ipotiroidismo e utilizzo di terapia sostitutiva stabile con ormone tiroideo;

-Paziente con diabete di tipo 1 controllabile. 13) La malattia o la condizione del paziente comportano la mancanza di comprensione, partecipazione e/o aderenza al presente piano di studio.

14) Qualsiasi altra malattia che i ricercatori ritengono possa compromettere la tolleranza del soggetto al regime di trattamento o aumentare significativamente il rischio di complicanze.

15) Storia nota di abuso di alcol, abuso di sostanze psicotrope o uso di droghe. 16) Avere una chiara storia di disturbi neurologici o mentali in passato, come epilessia, demenza, schizofrenia, ecc.

17) Secondo il giudizio dei ricercatori, la condizione di base dei soggetti può aumentare il rischio di ricevere un trattamento farmacologico sperimentale, o può causare confusione nell'interpretazione delle reazioni tossiche e degli eventi avversi che possono verificarsi.

Altri ricercatori ritengono che non sia opportuno partecipare a questo studio.

• Periodo di screening 2- Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno sottoposti alla raccolta dei monociti periferici:

1. Prima della monoterapia, il trattamento antitumorale del soggetto non era completamente eluito (2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve):

   -Ad eccezione delle seguenti situazioni: Agonisti o antagonisti delle gonadotropine (GnRH) utilizzati per il trattamento del cancro alla prostata Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali.

2. Tumori maligni primari noti del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale.

   Se al paziente viene diagnosticata una malattia del sistema nervoso centrale e soddisfa le seguenti condizioni con il consenso del ricercatore principale, non è considerato un elemento di esclusione:

   • Sono presenti lesioni misurabili o valutabili al di fuori del sistema nervoso centrale;
   • Nessuna storia di sanguinamento intracranico o del midollo spinale;
   • Non è necessario un trattamento con corticosteroidi in corso o pianificato nei 14 giorni precedenti l'arruolamento;
   • Ricevere dosi stabili di anticonvulsivanti;
   • Nessuna radiazione stereotassica o radioterapia dell'intero cervello è stata ricevuta nei 14 giorni precedenti l'arruolamento.
3. Donne durante la gravidanza o l'allattamento.

4. Ricevere o pianificare ricevere una terapia corticosteroidea sistemica (>5 mg di prednisone o un farmaco equivalente al giorno) o farmaci immunosoppressori entro 7 giorni prima della monoterapia, ad eccezione dei seguenti:

   • Steroidi intranasali, per inalazione, topici o somministrazione locale (come iniezione intraarticolare);
   • Dosi fisiologiche di steroidi sistemici come terapia alternativa (come la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per disfunzione surrenale o ipofisaria);
   • Gli steroidi sono utilizzati come farmaci profilattici per le reazioni di ipersensibilità (come i farmaci profilattici per la tomografia computerizzata [TC]).
5. Il primo secondo volume espiratorio forzato (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC) <70% durante l'esame della funzionalità polmonare indica una funzionalità polmonare anormale.
6. Secondo il giudizio dei ricercatori, la condizione di base dei soggetti potrebbe aumentare il rischio di ricevere un trattamento farmacologico sperimentale o potrebbe causare confusione nell'interpretazione delle reazioni tossiche e degli eventi avversi che potrebbero verificarsi.
7. Si verificano infezioni gravi entro 2 settimane prima della raccolta singola. Un intervento chirurgico maggiore (escluso quello diagnostico) viene eseguito entro 4 settimane prima del prelievo singolo o si prevede che venga eseguito durante il periodo di studio. I soggetti possono essere arruolati in procedure chirurgiche minori pianificate o in corso, come la creazione di canali venosi.