Estudo clínico de braço único sobre segurança e eficácia do KSX01-TCRT personalizado em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Período de triagem 1- critérios de inclusão:

Os pacientes devem completar todos os exames do período de triagem 1 em até 28 dias após a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. Somente aqueles que atendem aos critérios de inclusão para este estágio podem coletar tecido tumoral fresco, 2-3 lâminas brancas de tecido patológico arquivadas e sangue periférico para triagem de sequência TCR e teste de tipagem HLA.

1. Voluntarie-se para participar de pesquisas clínicas; Compreender totalmente este estudo e assinar voluntariamente um termo de consentimento livre e esclarecido; Disposto a seguir e capaz de concluir todos os procedimentos de teste.
2. Faixa etária de 18 a 70 anos (incluindo valores limite).
3. Tumores sólidos que foram confirmados por avaliação histológica ou citológica como incuráveis ​​ou metastáticos e que falharam no tratamento padrão ou atualmente não têm tratamento padrão disponível.
4. Tempo de sobrevivência esperado> 6 meses.
5. Pontuação ECOG 0 ou 1.

6. Ter função orgânica suficiente, definida da seguinte forma:

   6.1) Hematologia: 6.1.1) Hemoglobina 90 g/L (nenhuma transfusão de sangue recebida nos 14 dias anteriores ao exame); 6.1.2) Valor absoluto de neutrófilos 1,5 109/L (não recebeu tratamento com fator estimulador de colônias de granulócitos nos 14 dias anteriores ao exame); 6.1.3) A contagem de plaquetas é de 100.109/L na ausência de lesões hepáticas óbvias (primárias ou metastáticas) (transfusão de plaquetas não recebida dentro de 14 dias antes do exame), ou 75.109/L na presença de lesões hepáticas (transfusão de plaquetas não recebida dentro de 14 dias). antes do exame); 6.1.4) Contagem absoluta de linfócitos (ALC) 0,7 109/L; 6.2) Função hepática: 6.2.1) Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 na ausência de lesões hepáticas óbvias (primárias ou metastáticas) × Limite superior do normal (LSN), indivíduos com lesões hepáticas ou doença de Gilbert ≤ 3 × LSN; 6.2.2) Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (metástase hepática ou indivíduos com câncer de fígado podem ser ≤ 5 × ULN); Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN (sujeito com metástase óssea, ALP ≤ 5) × LSN); 6.3) Função renal: Taxa de depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (fórmula Cockcroft Fault: [140 idade] × Peso [kg] × [0,85, somente mulheres]/(72 × Creatinina (mg/dl);

   Indivíduos com taxa de depuração de creatinina <60 mL/min, mas ≥ 50 mL/min também podem ser inscritos se todas as seguintes condições forem atendidas:

   A creatinina sérica e o nitrogênio ureico no sangue (BUN) estão dentro da faixa normal do centro de pesquisa Nenhuma evidência clínica mostrando disfunção renal crônica (como acidose ou distúrbios eletrolíticos) A rotina urinária e o débito urinário estão dentro da faixa normal do centro de pesquisa Observação: Não é recomendado o uso de IL-2 durante o período de tratamento em indivíduos com taxa basal de depuração de creatinina <60 mL/min.

7. A expressão IHC da molécula da classe HLA-I do paciente é positiva.
8. Pacientes com lesões tumorais que podem ser coletadas e podem rastrear sequências de TCR que podem ser usadas como medicamentos podem entrar no estudo. Se o paciente obteve sequências de TCR personalizadas usando tecido tumoral previamente coletado e arquivado em outros estudos, ele pode entrar diretamente no período de triagem 2, mas o tempo de coleta do tecido arquivado deve ser dentro de um ano antes de assinar o consentimento informado para este estudo.

9. O paciente concorda em receber coleta de monócitos periféricos após todos os testes no período de triagem 1 atenderem aos padrões.

   • Período de triagem 2- critérios de inclusão:

Após receber a notificação de confirmação do bloqueio da sequência de TCR do parceiro, ou se o paciente tiver obtido sua sequência de TCR personalizada em outros estudos, ele poderá ser submetido a diversas avaliações de inclusão no período de triagem 2.

A função do órgão e os principais itens do exame do paciente nesta fase não devem apresentar alterações significativas em comparação com os resultados do exame no período de triagem 1. Se os resultados do exame do paciente durante o período de triagem 2 excederem os seguintes critérios, a coleta periférica de monócitos não deverá ser realizada até que os itens anormais retornem à faixa normal.

Período de triagem 2- Critérios de inclusão de rotina

1. Triagem confirmada e bloqueio de sequências de TCR específicas do tumor do próprio corpo do paciente. Para pacientes que obtiveram sequências de TCR através de outros projetos de pesquisa, eles devem assinar um termo de consentimento informado para este projeto de pesquisa antes de entrarem no período de triagem 2.
2. Tempo de sobrevivência esperado> 6 meses.
3. Pontuação ECOG 0 ou 1.
4. Ter função orgânica suficiente, definida da seguinte forma:

4.1) Hematologia: 4.1.1) Hemoglobina 90 g/L (nenhuma transfusão de sangue recebida nos 14 dias anteriores ao exame); 4.1.2) O valor absoluto de neutrófilos é 1,0 109/L (não recebeu tratamento com fator estimulador de colônias de granulócitos nos 14 dias anteriores ao exame); 4.1.3) A contagem de plaquetas é de 75.109/L na ausência de lesões hepáticas óbvias (primárias ou metastáticas) (a transfusão de plaquetas não foi recebida nos 14 dias anteriores ao exame); 4.1.4) Contagem absoluta de linfócitos (ALC) 0,7 109/L; 4.2) Função hepática: 4.2.1) Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 na ausência de lesões hepáticas óbvias (primárias ou metastáticas) × Limite superior do normal (LSN), indivíduos com lesões hepáticas ou doença de Gilbert ≤ 3 × LSN; 4.2.2) Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (metástase hepática ou indivíduos com câncer de fígado podem ser ≤ 5 × ULN); Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN (sujeito com metástase óssea, ALP ≤ 5) × LSN); 4.3) Função renal: Taxa de depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (fórmula Cockcroft Fault: [140 idade] × Peso [kg] × [0,85, somente mulheres]/(72 × Creatinina (mg/dl);

Indivíduos com taxa de depuração de creatinina <60 mL/min, mas ≥ 50 mL/min também podem ser inscritos se todas as seguintes condições forem atendidas:

A creatinina sérica e o nitrogênio ureico no sangue (BUN) estão dentro da faixa normal do centro de pesquisa Sem acidose ou distúrbios eletrolíticos A rotina urinária e o débito urinário estão dentro da faixa normal do centro de pesquisa Nota: Não é recomendado o uso de IL-2 durante o período de tratamento para indivíduos com uma taxa basal de depuração de creatinina <60 mL/min.

4.4) O paciente respira naturalmente (sem fornecimento assistido de oxigênio) com saturação basal de oxigênio no sangue >92%.

Concorde em aceitar a coleta periférica de monócitos. 6) Mulheres em idade fértil com capacidade de engravidar apresentam teste de gravidez de sangue negativo 7 dias antes da primeira infusão de células (não fertilidade: esterilização cirúrgica ou pelo menos 2 anos após a menopausa), e os indivíduos em idade fértil usam medicamentos clinicamente reconhecidos medidas anticoncepcionais desde o início do tratamento de pesquisa (quimioterapia) até 5 meses após a última infusão de células, e nenhum óvulo foi recuperado durante este período.

7) Os participantes do sexo masculino estão dispostos a tomar medidas anticoncepcionais aprovadas pelo médico dentro de 5 meses após a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido e a última infusão de células, e não doar esperma durante este período.

8) De acordo com o padrão iRECIST, há pelo menos uma lesão mensurável presente. As seguintes situações requerem aprovação do pesquisador:

• Durante a fase de aumento da dose, os indivíduos apresentam apenas lesões avaliáveis, mas podem avaliar a sua eficácia através dos seus marcadores tumorais séricos;

• Os sujeitos atualmente não apresentam lesões mensuráveis, mas os pesquisadores determinaram que podem desenvolver ou tornar-se lesões mensuráveis ​​dentro de um mês.

  9) A toxicidade e as reações adversas causadas pelo tratamento de primeira linha devem ser restauradas para Grau 1 (excluindo toxicidade clinicamente insignificante, como perda de cabelo causada por quimioterapia).

Critério de exclusão:

• Período de triagem 1- Critérios de exclusão:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não participarão deste estudo clínico:

1. O paciente recebeu quimioterapia sistêmica na linha 3 ou superior:

   Os pacientes podem ser inscritos durante a quimioterapia sistêmica de primeira linha, durante o período de quimioterapia sistêmica de segunda linha ou após o término da quimioterapia sistêmica de segunda linha (o tempo de inscrição é o período de triagem 2 e atende aos padrões e recebe quimioterapia de depuração), mas eles não podem receber a quimioterapia sistêmica de terceira linha antes da inscrição:

   • A quimioterapia sistêmica de segunda e terceira linha é definida como um regime de quimioterapia sistemático após a progressão do tratamento de primeira linha;
   • Para pacientes que completam a quimioterapia neoadjuvante na fase inicial da doença, o regime de quimioterapia neoadjuvante pode incluir até dois tipos de quimioterapia;
   • Para pacientes que atendam a todos os outros critérios de inclusão, mas tenham um grande número de linhas de tratamento na linha de frente, também poderão ser incluídos após avaliação e confirmação pelos pesquisadores.

   Planos de tratamento de primeira linha direcionados a agentes biológicos (como inibidores de pontos de controle imunológico), medicamentos direcionados a moléculas pequenas, etc., não são considerados critérios de exclusão.

2. Dois anos antes de assinar o consentimento informado, o paciente tinha histórico médico de outros tumores malignos, exceto câncer de pele não melanoma, alguns tipos de câncer in situ (como câncer cervical, câncer de bexiga, câncer de mama) ou câncer de próstata de baixo risco .

3. Doenças hepáticas clinicamente confirmadas, incluindo infecção ativa pelo vírus da hepatite, hepatite alcoólica, outros tipos de hepatite, cirrose e doenças hepáticas hereditárias; Entre eles, o sujeito

   • O antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou o anticorpo central da hepatite B (HBcAb) são positivos e o DNA do vírus da hepatite B (DNA do HBV) no sangue periférico é superior ao limite inferior de detecção do centro de pesquisa;
   • HCV-Ab positivo e HCV-RNA acima do limite inferior de detecção do centro de pesquisa Pacientes que conseguem controlar efetivamente o HBV-DNA e/ou HCV-RNA após o tratamento também podem ser incluídos no grupo após serem avaliados e aprovados pelo pesquisador. Indivíduos HBV-DNA positivos devem receber tratamento para hepatite B após assinar o termo de consentimento livre e esclarecido e continuar a receber infusão de KSX01-TCRT por pelo menos 6 meses. Esses indivíduos também devem monitorar seus anticorpos antigênicos relacionados ao HBV-DNA e à hepatite B no Dia 28 e em cada ponto de consulta de acompanhamento.
4. História de infarto do miocárdio, história de cirurgia de bypass cardíaco, angina instável, fibrilação atrial ativa que requer tratamento, bradicardia sinusal sintomática (frequência cardíaca <50 batimentos/min) ou outras doenças cardíacas clinicamente significativas nos 6 meses anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
5. Lesões tumorais invadindo o coração ou grandes vasos sanguíneos. O paciente tem nefrostomia percutânea permanente, cateterismo, ducto biliar e outros tubos permanentes, exceto aqueles que os pesquisadores acreditam que podem ser removidos antes da eliminação da gonorreia.

7) Imunodeficiência primária. 8) HIV positivo; Infecção ativa por HBV ou HCV. 9) Recebeu transplante alogênico de células-tronco dentro de 6 meses antes de assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.

10) Antes de assinar o termo de consentimento livre e esclarecido, foi recebida terapia com células T CAR ou outra terapia com células T geneticamente modificadas que não esta técnica de pesquisa.

11) Alergias conhecidas ao dimetilsulfóxido (DMSO) ou qualquer outro componente da formulação celular e potenciais medicamentos terapêuticos usados ​​durante o tratamento (como ciclofosfamida, fludarabina e tolumabe).

12) História de doenças autoimunes, exceto:

-História de hipotireoidismo e uso de terapia de reposição hormonal tireoidiana estável;

-Paciente tem diabetes tipo 1 controlável 13) A doença ou condição do paciente resulta em sua falta de compreensão, participação e/ou adesão a este plano de estudo.

14) Qualquer outra doença que os pesquisadores acreditem que irá prejudicar a tolerância do sujeito ao regime de tratamento ou aumentar significativamente o risco de complicações.

15) História conhecida de abuso de álcool, abuso de substâncias psicotrópicas ou uso de drogas. 16) Ter histórico claro de distúrbios neurológicos ou mentais no passado, como epilepsia, demência, esquizofrenia, etc.

17) De acordo com o julgamento dos pesquisadores, a condição subjacente dos sujeitos pode aumentar o risco de receber tratamento medicamentoso experimental, ou pode causar confusão na interpretação de reações tóxicas e eventos adversos que possam ocorrer.

Outros pesquisadores acreditam que não é adequado participar deste estudo.

• Período de Triagem 2 - Critérios de Exclusão

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não serão submetidos à coleta periférica de monócitos:

1. Antes da monoterapia, o tratamento antitumoral do sujeito não foi totalmente eluído (2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor):

   -Exceto nas seguintes situações: Agonistas ou antagonistas de gonadotrofinas (GnRH) utilizados no tratamento do câncer de próstata. Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais.

2. Tumores malignos primários conhecidos do sistema nervoso central (SNC) ou metástases sintomáticas do SNC.

   Caso o paciente seja diagnosticado com doença do sistema nervoso central e atenda às seguintes condições com consentimento do pesquisador principal, não é considerado item de exclusão:

   • Existem lesões mensuráveis ​​ou avaliáveis ​​fora do SNC;
   • Sem história de sangramento intracraniano ou medular;
   • Não há necessidade de tratamento contínuo ou planejado com corticosteroides nos 14 dias anteriores à inscrição;
   • Receber doses estáveis ​​de anticonvulsivantes;
   • Nenhuma radiação estereotáxica ou radioterapia cerebral total foi recebida nos 14 dias anteriores à inscrição.
3. Mulheres durante a gravidez ou lactação.

4. Receber ou planejar receber terapia com corticosteroides sistêmicos (>5 mg de prednisona ou medicamento de tratamento equivalente por dia) ou medicamentos imunossupressores nos 7 dias anteriores à monoterapia, exceto o seguinte:

   • Intranasal, inalação, esteróides tópicos ou administração local (como injeção intra-articular);
   • Doses fisiológicas de esteróides sistêmicos como terapia alternativa (como terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para disfunção adrenal ou hipofisária);
   • Os esteróides são usados ​​como medicamentos profiláticos para reações de hipersensibilidade (como medicamentos profiláticos para tomografia computadorizada [TC]).
5. O primeiro segundo volume expiratório forçado (VEF1)/capacidade vital forçada (CVF) <70% durante o exame de função pulmonar indica função pulmonar anormal.
6. De acordo com o julgamento dos pesquisadores, a condição subjacente dos sujeitos pode aumentar o risco de receber tratamento medicamentoso experimental, ou pode causar confusão na interpretação de reações tóxicas e eventos adversos que possam ocorrer.
7. Existem infecções graves 2 semanas antes da coleta única. A cirurgia de grande porte (excluindo cirurgia diagnóstica) é realizada 4 semanas antes da coleta única ou espera-se que seja realizada durante o período do estudo. Os indivíduos podem ser inscritos em pequenos procedimentos cirúrgicos planejados ou em andamento, como o estabelecimento de canais venosos.