Klinisch onderzoek met één arm naar de veiligheid en werkzaamheid van gepersonaliseerde KSX01-TCRT bij patiënten met geavanceerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Screeningperiode 1 - inclusiecriteria:

Patiënten moeten alle onderzoeken voor screeningsperiode 1 binnen 28 dagen na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier voltooien. Alleen degenen die aan de inclusiecriteria voor deze fase voldoen, kunnen vers tumorweefsel, 2-3 gearchiveerde witte objectglaasjes van pathologisch weefsel en perifeer bloed verzamelen voor TCR-sequentiescreening en HLA-typeringstests.

1. Vrijwilliger om deel te nemen aan klinisch onderzoek; Dit onderzoek volledig te begrijpen en vrijwillig een geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen; Bereid om alle testprocedures te volgen en te voltooien.
2. Leeftijdscategorie van 18 tot 70 jaar (inclusief grenswaarden).
3. Solide tumoren waarvan door histologisch of cytologisch onderzoek is bevestigd dat ze ongeneeslijk of metastatisch zijn, en waarvoor de standaardbehandeling niet heeft gefaald of waarvoor momenteel geen standaardbehandeling beschikbaar is.
4. Verwachte overlevingstijd>6 maanden.
5. ECOG-score 0 of 1.

6. Het hebben van voldoende orgaanfunctie, gedefinieerd als volgt:

   6.1) Hematologie: 6.1.1) Hemoglobine 90 g/l (geen bloedtransfusie ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan het onderzoek); 6.1.2) Absolute waarde van neutrofielen 1,5-109/l (ik heb binnen 14 dagen voorafgaand aan het onderzoek geen behandeling met granulocytkoloniestimulerende factor gekregen); 6.1.3) Het aantal bloedplaatjes is 100.109/l bij afwezigheid van duidelijke leverlaesies (primair of gemetastaseerd) (bloedplaatjestransfusie niet ontvangen binnen 14 dagen vóór het onderzoek), of 75.109/l bij aanwezigheid van leverlaesies (bloedplaatjestransfusie niet ontvangen binnen 14 dagen vóór het onderzoek); 6.1.4) Absoluut aantal lymfocyten (ALC) 0,7 109/l; 6.2) Leverfunctie: 6.2.1) Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 bij afwezigheid van duidelijke leverlaesies (primair of gemetastaseerd) × Bovengrens van normaal (ULN), proefpersonen met leverlaesies of de ziekte van Gilbert ≤ 3 × ULN; 6.2.2) Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN (patiënten met levermetastasen of leverkanker kunnen ≤ 5 x ULN zijn); Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN (persoon met botmetastasen, ALP ≤ 5) x ULN); 6.3) Nierfunctie: Creatinineklaringssnelheid ≥ 60 ml/min (Cockcroft Fault-formule: [140 leeftijd] × Gewicht [kg] × [0,85, alleen vrouwen]/(72 × Creatinine (mg/dl);

   Proefpersonen met een creatinineklaring van <60 ml/min maar ≥ 50 ml/min kunnen ook worden ingeschreven als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

   Serumcreatinine en bloedureumstikstof (BUN) liggen binnen het normale bereik van het onderzoekscentrum Geen klinisch bewijs dat chronische nierdisfunctie aantoont (zoals acidose of elektrolytenstoornissen) De urineroutine en urineproductie liggen binnen het normale bereik van het onderzoekscentrum Opmerking: Het wordt niet aanbevolen om IL-2 te gebruiken tijdens de behandelingsperiode bij personen met een creatinineklaringssnelheid bij aanvang van <60 ml/min.

7. De IHC-expressie van het HLA-I-klassemolecuul van de patiënt is positief.
8. Patiënten met tumorlaesies die kunnen worden verzameld en die TCR-sequenties kunnen screenen die als medicijnen kunnen worden gebruikt, kunnen deelnemen aan het onderzoek. Als de patiënt gepersonaliseerde TCR-sequenties heeft verkregen met behulp van eerder verzameld en gearchiveerd tumorweefsel in andere onderzoeken, kan deze direct naar screeningsperiode 2 gaan, maar de verzameltijd van het gearchiveerde weefsel moet binnen één jaar liggen voordat de geïnformeerde toestemming voor dit onderzoek wordt ondertekend.

9. De patiënt stemt ermee in om perifere monocytenverzameling te ontvangen nadat alle tests in screeningperiode 1 aan de normen voldoen.

   • Screeningperiode 2 - inclusiecriteria:

Na ontvangst van een bevestiging van de TCR-sequentievergrendeling van de partner, of als de patiënt zijn of haar gepersonaliseerde TCR-sequentie in andere onderzoeken heeft verkregen, kan er een afspraak worden gemaakt om verschillende inclusie-evaluaties te ondergaan in screeningperiode 2.

De orgaanfunctie en de belangrijkste onderzoeksonderdelen van de patiënt mogen in dit stadium geen significante veranderingen ondergaan ten opzichte van de onderzoeksresultaten in screeningsperiode 1. Als de onderzoeksresultaten van de patiënt tijdens screeningperiode 2 de volgende criteria overschrijden, mag de verzameling van perifere monocyten niet worden uitgevoerd totdat de abnormale items weer normaal zijn.

Screeningperiode 2- Routinematige inclusiecriteria

1. Bevestigde screening en vergrendeling van tumorspecifieke TCR-sequenties uit het eigen lichaam van de patiënt. Patiënten die via andere onderzoeksprojecten TCR-sequenties hebben verkregen, dienen een geïnformeerde toestemmingsformulier voor dit onderzoeksproject te ondertekenen voordat zij aan screeningsperiode 2 beginnen.
2. Verwachte overlevingstijd>6 maanden.
3. ECOG-score 0 of 1.
4. Het hebben van voldoende orgaanfunctie, gedefinieerd als volgt:

4.1) Hematologie: 4.1.1) Hemoglobine 90 g/l (geen bloedtransfusie ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan het onderzoek); 4.1.2) De absolute waarde van neutrofielen is 1,0 · 109/l (ik heb binnen 14 dagen vóór het onderzoek geen behandeling met granulocytkoloniestimulerende factor gehad); 4.1.3) Het aantal bloedplaatjes is 75.109/l bij afwezigheid van duidelijke leverlaesies (primair of gemetastaseerd) (bloedplaatjestransfusie is niet binnen 14 dagen vóór het onderzoek ontvangen); 4.1.4) Absoluut aantal lymfocyten (ALC) 0,7 109/l; 4.2) Leverfunctie: 4.2.1) Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 bij afwezigheid van duidelijke leverlaesies (primair of gemetastaseerd) × Bovengrens van normaal (ULN), proefpersonen met leverlaesies of de ziekte van Gilbert ≤ 3 × ULN; 4.2.2) Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN (patiënten met levermetastasen of leverkanker kunnen ≤ 5 x ULN zijn); Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN (persoon met botmetastasen, ALP ≤ 5) x ULN); 4.3) Nierfunctie: Creatinineklaringssnelheid ≥ 60 ml/min (Cockcroft Fault-formule: [140 leeftijd] × Gewicht [kg] × [0,85, alleen vrouwen]/(72 × Creatinine (mg/dl);

Proefpersonen met een creatinineklaring van <60 ml/min maar ≥ 50 ml/min kunnen ook worden ingeschreven als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

Serumcreatinine en bloedureumstikstof (BUN) liggen binnen het normale bereik van het onderzoekscentrum Geen acidose of elektrolytenstoornissen De urineroutine en urineproductie liggen binnen het normale bereik van het onderzoekscentrum Opmerking: Het wordt niet aanbevolen om IL-2 te gebruiken tijdens de behandelingsperiode voor proefpersonen met een creatinineklaringssnelheid bij aanvang van <60 ml/min.

4.4) De patiënt ademt op natuurlijke wijze (zonder ondersteunde zuurstoftoevoer) met een basale zuurstofsaturatie in het bloed van>92%.

Ga akkoord met het accepteren van perifere monocytenverzameling. 6) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger kunnen worden, hebben binnen 7 dagen vóór de eerste celinfusie een negatieve bloedzwangerschapstest (niet-vruchtbaarheid: chirurgische sterilisatie of ten minste 2 jaar na de menopauze), en de proefpersonen in de vruchtbare leeftijd gebruiken medisch erkende anticonceptiemaatregelen vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling (chemotherapie) tot 5 maanden na de laatste celinfusie, en gedurende deze periode zijn er geen eicellen gevonden.

7) Mannelijke deelnemers zijn bereid om binnen 5 maanden na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier en de laatste celinfusie medisch goedgekeurde anticonceptiemaatregelen te nemen en gedurende deze periode geen sperma te doneren.

8) Volgens de iRECIST-standaard is er minimaal één meetbare laesie aanwezig. In de volgende situaties is toestemming van de onderzoeker vereist:

• Tijdens de dosisverhogingsfase hebben proefpersonen alleen evalueerbare laesies, maar kunnen ze de werkzaamheid ervan beoordelen via hun serumtumormarkers;

• De proefpersonen hebben momenteel geen meetbare laesies, maar de onderzoekers hebben vastgesteld dat ze binnen een maand meetbare laesies kunnen ontwikkelen of worden.

  9) De toxiciteit en bijwerkingen veroorzaakt door eerstelijnsbehandeling moeten worden teruggebracht tot graad 1 (met uitzondering van klinisch insignificante toxiciteit, zoals haarverlies veroorzaakt door chemotherapie).

Uitsluitingscriteria:

• Screeningperiode 1- Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, mogen niet deelnemen aan dit klinische onderzoek:

1. De patiënt heeft systemische chemotherapie ontvangen op lijn 3 of hoger:

   Patiënten kunnen worden ingeschreven tijdens de eerstelijns systemische chemotherapie, tijdens de tweedelijns systemische chemotherapieperiode of na het einde van de tweedelijns systemische chemotherapie (inschrijvingstijd is screeningperiode 2 en voldoet aan de normen en krijgt goedkeuring voor chemotherapie), maar zij kunnen geen de derdelijns systemische chemotherapie vóór inschrijving:

   • De tweede- en derdelijns systemische chemotherapie wordt gedefinieerd als een systematisch chemotherapieregime na de progressie van eerstelijnsbehandeling;
   • Voor patiënten die neoadjuvante chemotherapie in een vroeg stadium van hun ziekte voltooien, kan hun neoadjuvante chemotherapieregime maximaal twee soorten chemotherapie omvatten;
   • Voor patiënten die aan alle andere inclusiecriteria voldoen, maar een groot aantal eerstelijnsbehandelingslijnen hebben, kunnen zij ook worden geïncludeerd na evaluatie en bevestiging door de onderzoekers.

   Eerstelijnsbehandelingsplannen die zich richten op biologische agentia (zoals immuuncheckpointremmers), op kleine moleculen gerichte medicijnen, enz., worden niet als uitsluitingscriteria beschouwd.

2. Binnen twee jaar vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming had de patiënt een medische voorgeschiedenis van andere kwaadaardige tumoren, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, sommige vormen van kanker in situ (zoals baarmoederhalskanker, blaaskanker, borstkanker) of prostaatkanker met een laag risico .

3. Klinisch bevestigde leverziekten, waaronder actieve hepatitisvirusinfectie, alcoholische hepatitis, andere vormen van hepatitis, cirrose en erfelijke leverziekten; Onder hen het onderwerp

   • Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) zijn positief en het hepatitis B-virus-DNA (HBV-DNA) in het perifere bloed is hoger dan de onderste detectielimiet van het onderzoekscentrum;
   • HCV-Ab positief en HCV-RNA boven de onderste detectiegrens van het onderzoekscentrum Patiënten die na behandeling HBV-DNA en/of HCV-RNA effectief kunnen controleren, kunnen na evaluatie en goedkeuring door de onderzoeker ook in de groep worden opgenomen. HBV-DNA-positieve proefpersonen moeten een hepatitis B-behandeling krijgen na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier en gedurende ten minste 6 maanden een KSX01-TCRT-infuus blijven ontvangen. Dergelijke proefpersonen moeten ook hun HBV-DNA- en hepatitis B-gerelateerde antigeenantilichamen controleren op dag 28 en bij elk vervolgbezoek.
4. Voorgeschiedenis van een myocardinfarct, voorgeschiedenis van cardiale bypass-chirurgie, onstabiele angina, actieve atriale fibrillatie die behandeling vereist, symptomatische sinusbradycardie (hartslag <50 slagen/min) of andere klinisch significante hartziekten binnen 6 maanden voorafgaand aan ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
5. Tumorlaesies die het hart of de grote bloedvaten binnendringen. De patiënt heeft een permanente percutane nefrostomie, katheterisatie, galwegen en andere verblijfsbuizen, behalve de buizen waarvan de onderzoekers denken dat ze kunnen worden verwijderd voordat de gonorroe is verdwenen.

7) Primaire immuundeficiëntie. 8) HIV-positief; Actieve HBV- of HCV-infectie. 9) Allogene stamceltransplantatie heeft ontvangen binnen 6 maanden vóór ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.

10) Voorafgaand aan ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier is CAR T-celtherapie of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapie, anders dan deze onderzoekstechniek, ontvangen.

11) Bekende allergieën voor dimethylsulfoxide (DMSO) of andere componenten van de cellulaire formulering en mogelijke therapeutische geneesmiddelen die tijdens de behandeling worden gebruikt (zoals cyclofosfamide, fludarabine en tolumab).

12) Geschiedenis van auto-immuunziekten, met uitzondering van het volgende:

-Een voorgeschiedenis van hypothyreoïdie en het gebruik van stabiele schildklierhormoonsubstitutietherapie;

-Patiënt heeft beheersbare diabetes type 1. 13) De ziekte of aandoening van de patiënt resulteert in een gebrek aan begrip, deelname en/of naleving van dit studieplan.

14) Elke andere ziekte waarvan onderzoekers denken dat deze de tolerantie van de patiënt voor het behandelingsregime zal aantasten of het risico op complicaties aanzienlijk zal vergroten.

15) Bekende geschiedenis van alcoholmisbruik, misbruik van psychotrope middelen of drugsgebruik. 16) Een duidelijke geschiedenis hebben van neurologische of mentale stoornissen in het verleden, zoals epilepsie, dementie, schizofrenie, enz.

17) Volgens het oordeel van de onderzoekers kan de onderliggende aandoening van de proefpersonen het risico op een experimentele behandeling met medicijnen vergroten, of verwarring veroorzaken bij de interpretatie van toxische reacties en bijwerkingen die kunnen optreden.

Andere onderzoekers zijn van mening dat het niet geschikt is om aan dit onderzoek deel te nemen.

• Screeningperiode 2 - Uitsluitingscriteria

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, mogen geen perifere monocytenverzameling ondergaan:

1. Vóór de monotherapie was de antitumorbehandeling van de proefpersoon niet volledig geëlueerd (2 weken of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het kortst is):

   -Behalve de volgende situaties: Gonadotropine (GnRH)-agonisten of -antagonisten die worden gebruikt voor de behandeling van prostaatkanker. Hormoonsubstitutietherapie of orale anticonceptiva.

2. Bekende kwaadaardige tumoren van het primaire zenuwstelsel (CZS) of symptomatische metastasen van het CZS.

   Als bij de patiënt een ziekte van het centrale zenuwstelsel wordt vastgesteld en met toestemming van de hoofdonderzoeker aan de volgende voorwaarden wordt voldaan, wordt dit niet als een uitsluitingsitem beschouwd:

   • Er zijn meetbare of evalueerbare laesies buiten het centrale zenuwstelsel;
   • Geen geschiedenis van intracraniale of ruggenmergbloedingen;
   • Er is geen noodzaak voor een voortgezette of geplande behandeling met corticosteroïden binnen 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving;
   • Het ontvangen van stabiele doses anticonvulsiva;
   • Binnen 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving werd geen stereotactische bestraling of radiotherapie van de hele hersenen ontvangen.
3. Vrouwen tijdens zwangerschap of borstvoeding.

4. Als u binnen 7 dagen voorafgaand aan de monotherapie een systemische behandeling met corticosteroïden (>5 mg prednison of gelijkwaardige behandelingsmedicatie per dag) of immunosuppressiva krijgt of van plan bent te krijgen, behalve in de volgende gevallen:

   • Intranasaal, inhalatie, plaatselijke steroïden of lokale toediening (zoals intra-articulaire injectie);
   • Fysiologische doses systemische steroïden als alternatieve therapie (zoals fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofysedisfunctie);
   • Steroïden worden gebruikt als profylactische geneesmiddelen voor overgevoeligheidsreacties (zoals computertomografie [CT] profylactische geneesmiddelen).
5. Het eerste tweede geforceerde expiratoire volume (FEV1)/geforceerde vitale capaciteit (FVC) <70% tijdens longfunctieonderzoek duidt op een abnormale longfunctie.
6. Volgens het oordeel van de onderzoekers kan de onderliggende aandoening van de proefpersonen het risico op een experimentele behandeling met medicijnen vergroten, of verwarring veroorzaken bij de interpretatie van toxische reacties en bijwerkingen die kunnen optreden.
7. Er zijn ernstige infecties binnen 2 weken vóór de eenmalige verzameling. Een grote operatie (exclusief diagnostische chirurgie) wordt binnen 4 weken voorafgaand aan de eenmalige afname uitgevoerd, of zal naar verwachting tijdens de onderzoeksperiode worden uitgevoerd. Patiënten kunnen deelnemen aan geplande of lopende kleine chirurgische ingrepen, zoals het aanleggen van veneuze kanalen.