Jednoramienne badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności spersonalizowanego KSX01-TCRT u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Okres przesiewowy 1 – kryteria włączenia:

Pacjenci powinni ukończyć wszystkie badania w ramach pierwszego okresu przesiewowego w ciągu 28 dni od podpisania formularza świadomej zgody. Tylko ci, którzy spełniają kryteria włączenia na tym etapie, mogą pobrać świeżą tkankę nowotworu, 2-3 zarchiwizowane białe preparaty tkanki patologicznej i krew obwodową do badań przesiewowych sekwencji TCR i testów typowania HLA.

1. Zgłoś się na ochotnika do udziału w badaniach klinicznych; W pełni zrozumieć to badanie i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody; Chętny do przestrzegania i zdolny do ukończenia wszystkich procedur testowych.
2. Przedział wiekowy od 18 do 70 lat (włącznie z wartościami granicznymi).
3. Guzy lite, które w badaniu histologicznym lub cytologicznym potwierdzono jako nieuleczalne lub z przerzutami, dla których nie udało się zastosować standardowego leczenia lub obecnie nie ma dostępnego standardowego leczenia.
4. Oczekiwany czas przeżycia > 6 miesięcy.
5. Wynik ECOG 0 lub 1.

6. Posiadanie wystarczającej funkcji narządów, zdefiniowanej w następujący sposób:

   6.1) Hematologia: 6.1.1) Hemoglobina 90 g/L (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed badaniem); 6.1.2) Wartość bezwzględna liczby neutrofili 1,5 109/l (nie otrzymywał czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 14 dni przed badaniem); 6.1.3) Liczba płytek krwi wynosi 100 109/l w przypadku braku wyraźnych zmian w wątrobie (pierwotnych lub przerzutowych) (nieprzetoczenie płytek krwi w ciągu 14 dni przed badaniem) lub 75 109/l w przypadku obecności zmian w wątrobie (nieprzetoczenie płytek krwi w ciągu 14 dni przed badaniem); 6.1.4) Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) 0,7 109/l; 6.2) Funkcja wątroby: 6.2.1) Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 przy braku wyraźnych zmian w wątrobie (pierwotnych lub przerzutowych) × górna granica normy (GGN), pacjenci ze zmianami w wątrobie lub chorobą Gilberta ≤ 3 × GGN; 6.2.2) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN (osoby z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby mogą mieć ≤ 5 × GGN); Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × GGN (osobnik z przerzutami do kości, ALP ≤ 5) × GGN); 6.3) Czynność nerek: Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (wzór błędu Cockcrofta: [140 wiek] × masa ciała [kg] × [0,85, tylko kobiety]/(72 × kreatynina (mg/dl);

   Pacjenci z klirensem kreatyniny <60 ml/min, ale ≥ 50 ml/min mogą być również włączeni, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki:

   Stężenie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi (BUN) mieszczą się w normalnych granicach ośrodka badawczego Brak dowodów klinicznych wskazujących na przewlekłą dysfunkcję nerek (taką jak kwasica lub zaburzenia elektrolitowe) Rutyna i ilość wydalanego moczu mieszczą się w normalnych granicach ośrodka badawczego Uwaga: Nie zaleca się stosowania IL-2 w okresie leczenia u pacjentów, u których wyjściowy klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min.

7. Ekspresja IHC cząsteczki klasy HLA-I u pacjenta jest dodatnia.
8. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci ze zmianami nowotworowymi, które można zebrać i przeszukać sekwencje TCR, które można zastosować jako leki. Jeżeli pacjent uzyskał spersonalizowane sekwencje TCR przy użyciu wcześniej pobranej i zarchiwizowanej tkanki nowotworowej w innych badaniach, może bezpośrednio przejść do drugiego okresu przesiewowego, przy czym czas pobrania zarchiwizowanej tkanki powinien mieścić się w okresie jednego roku przed podpisaniem świadomej zgody na to badanie.

9. Pacjent wyraża zgodę na pobranie monocytów obwodowych, gdy wszystkie badania w pierwszym okresie przesiewowym spełnią standardy.

   • Okres przesiewowy 2 – kryteria włączenia:

Po otrzymaniu powiadomienia potwierdzającego zablokowanie sekwencji TCR od partnera lub jeśli pacjent uzyskał spersonalizowaną sekwencję TCR w innych badaniach, można umówić go na poddanie się różnym ocenom włączenia w okresie przesiewowym 2.

Czynność narządów i kluczowe elementy badania pacjenta na tym etapie nie powinny wykazywać znaczących zmian w porównaniu z wynikami badań w 1. okresie przesiewowym. Jeżeli wyniki badań pacjenta w drugim okresie przesiewowym przekraczają poniższe kryteria, nie należy wykonywać pobierania monocytów obwodowych do czasu, aż nieprawidłowe wartości powrócą do normy.

Okres przesiewowy 2 – Rutynowe kryteria włączenia

1. Potwierdzone badanie przesiewowe i blokowanie specyficznych dla nowotworu sekwencji TCR z własnego ciała pacjenta. W przypadku pacjentów, którzy uzyskali sekwencje TCR w ramach innych projektów badawczych, powinni podpisać formularz świadomej zgody na ten projekt badawczy przed przystąpieniem do drugiego okresu badań przesiewowych.
2. Oczekiwany czas przeżycia > 6 miesięcy.
3. Wynik ECOG 0 lub 1.
4. Posiadanie wystarczającej funkcji narządów, zdefiniowanej w następujący sposób:

4.1) Hematologia: 4.1.1) Hemoglobina 90 g/L (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed badaniem); 4.1.2) Wartość bezwzględna liczby neutrofili wynosi 1,0·109/l (nie otrzymywała czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 14 dni przed badaniem); 4.1.3) Liczba płytek krwi wynosi 75 109/l przy braku wyraźnych zmian w wątrobie (pierwotnych lub przerzutowych) (nie wykonano transfuzji płytek krwi w ciągu 14 dni przed badaniem); 4.1.4) Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) 0,7 109/l; 4.2) Funkcja wątroby: 4.2.1) Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 przy braku wyraźnych zmian w wątrobie (pierwotnych lub przerzutowych) × górna granica normy (GGN), pacjenci ze zmianami w wątrobie lub chorobą Gilberta ≤ 3 × GGN; 4.2.2) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN (osoby z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby mogą mieć ≤ 5 × GGN); Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × GGN (osobnik z przerzutami do kości, ALP ≤ 5) × GGN); 4.3) Czynność nerek: Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (wzór błędu Cockcrofta: [140 wiek] × masa ciała [kg] × [0,85, tylko kobiety]/(72 × kreatynina (mg/dl);

Pacjenci z klirensem kreatyniny <60 ml/min, ale ≥ 50 ml/min mogą być również włączeni, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki:

Stężenie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi (BUN) mieści się w granicach normy ośrodka badawczego. Brak kwasicy i zaburzeń elektrolitowych. Rutynowość i ilość wydalanego moczu mieszczą się w granicach normy ośrodka badawczego. Uwaga: Nie zaleca się stosowania IL-2 podczas okres leczenia u pacjentów z wyjściowym współczynnikiem klirensu kreatyniny <60 ml/min.

4.4) Pacjent oddycha naturalnie (bez wspomaganego tlenu) przy podstawowym nasyceniu krwi tlenem > 92%.

Wyrażam zgodę na pobranie monocytów z obwodu. 6) Kobiety w wieku rozrodczym zdolne do zajścia w ciążę posiadają ujemny wynik testu ciążowego krwi w ciągu 7 dni przed pierwszym wlewem komórek (niepłodność: sterylizacja chirurgiczna lub co najmniej 2 lata po menopauzie), a osoby w wieku rozrodczym stosują medycznie uznane środków antykoncepcyjnych od rozpoczęcia leczenia badawczego (chemoterapii) do 5 miesięcy po ostatnim wlewie komórek i w tym okresie nie pobrano żadnych komórek jajowych.

7) Uczestnicy płci męskiej wyrażają chęć zastosowania zatwierdzonych medycznie środków antykoncepcyjnych w ciągu 5 miesięcy od podpisania formularza świadomej zgody i ostatniej infuzji komórek i w tym okresie nie mogą oddawać nasienia.

8) Zgodnie ze standardem iRECIST występuje co najmniej jedna mierzalna zmiana. Zgody badacza wymagają następujące sytuacje:

• Na etapie zwiększania dawki u pacjentów występują jedynie zmiany chorobowe, które można ocenić, ale mogą ocenić ich skuteczność na podstawie markerów nowotworowych w surowicy;

• Obecnie u pacjentów nie występują mierzalne zmiany chorobowe, ale badacze ustalili, że w ciągu jednego miesiąca mogą się one rozwinąć lub stać się mierzalnymi zmianami.

  9) Toksyczność i działania niepożądane spowodowane leczeniem pierwszego rzutu należy przywrócić do stopnia 1 (z wyłączeniem toksyczności nieistotnej klinicznie, takiej jak utrata włosów spowodowana chemioterapią).

Kryteria wyłączenia:

• Okres przesiewowy 1 – Kryteria wykluczenia:

W tym badaniu klinicznym nie mogą brać udziału uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Pacjent otrzymał chemioterapię ogólnoustrojową w linii 3 lub wyższej:

   Pacjenci mogą być włączani w trakcie chemioterapii systemowej I linii, w okresie chemioterapii systemowej II linii lub po zakończeniu chemioterapii systemowej II linii (czasem rekrutacji jest okres 2 przesiewowy i spełnia standardy oraz otrzymuje chemioterapię klirensową), ale nie mogą otrzymać chemioterapia systemowa III linii przed włączeniem do badania:

   • Chemioterapia systemowa drugiej i trzeciej linii jest definiowana jako systematyczny schemat chemioterapii po progresji leczenia pierwszego rzutu;
   • W przypadku pacjentów, którzy zakończyli chemioterapię neoadjuwantową we wczesnym stadium choroby, schemat chemioterapii neoadjuwantowej może obejmować maksymalnie dwa rodzaje chemioterapii;
   • W przypadku pacjentów, którzy spełniają wszystkie pozostałe kryteria włączenia, ale mają dużą liczbę linii leczenia na pierwszej linii leczenia, mogą oni również zostać włączeni po ocenie i potwierdzeniu przez badaczy.

   Plany leczenia pierwszej linii ukierunkowane na czynniki biologiczne (takie jak inhibitory punktów kontrolnych odporności), leki drobnocząsteczkowe itp. nie są uważane za kryteria wykluczające.

2. W ciągu dwóch lat przed podpisaniem świadomej zgody u pacjentki występowały inne nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raka skóry innego niż czerniak, niektórych nowotworów in situ (takich jak rak szyjki macicy, rak pęcherza moczowego, rak piersi) lub raka prostaty niskiego ryzyka .

3. Klinicznie potwierdzone choroby wątroby, w tym aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby, inne rodzaje zapalenia wątroby, marskość i dziedziczne choroby wątroby; Wśród nich temat

   • Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) są dodatnie, a DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV DNA) we krwi obwodowej jest wyższe niż dolna granica wykrywalności ośrodka badawczego;
   • HCV-Ab dodatni i HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności ośrodka badawczego. Pacjenci, którzy potrafią skutecznie kontrolować HBV-DNA i/lub HCV-RNA po leczeniu, również mogą zostać włączeni do grupy po ocenie i zatwierdzeniu przez badacza. Osoby posiadające wynik HBV-DNA powinny być leczone przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B po podpisaniu formularza świadomej zgody i kontynuować otrzymywanie wlewu KSX01-TCRT przez co najmniej 6 miesięcy. Tacy pacjenci powinni także monitorować swoje przeciwciała przeciwko HBV-DNA i wirusowi zapalenia wątroby typu B w 28. dniu oraz podczas każdej wizyty kontrolnej.
4. Zawał mięśnia sercowego, operacja bajpasów w wywiadzie, niestabilna dławica piersiowa, aktywne migotanie przedsionków wymagające leczenia, objawowa bradykardia zatokowa (częstość akcji serca <50 uderzeń/min) lub inna klinicznie istotna choroba serca w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody.
5. Zmiany nowotworowe naciekające serce lub duże naczynia krwionośne. Pacjent ma stałą przezskórną nefrostomię, cewnik, przewód żółciowy i inne rurki założone na stałe, z wyjątkiem tych, które zdaniem badaczy można usunąć przed wyleczeniem rzeżączki.

7) Pierwotny niedobór odporności. 8) nosiciel wirusa HIV; Aktywne zakażenie HBV lub HCV. 9) Otrzymał allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody.

10) Przed podpisaniem formularza świadomej zgody otrzymano terapię komórkami T CAR lub inną terapię komórkami T genetycznie zmodyfikowanymi inną niż ta technika badawcza.

11) Znana alergia na sulfotlenek dimetylu (DMSO) lub inne składniki preparatów komórkowych oraz potencjalne leki stosowane podczas leczenia (takie jak cyklofosfamid, fludarabina i tolumab).

12) Przebyte choroby autoimmunologiczne, z wyjątkiem:

-Historia niedoczynności tarczycy i stosowanie stabilnej terapii zastępczej hormonami tarczycy;

-Pacjent ma kontrolowaną cukrzycę typu 1. 13) Choroba lub stan pacjenta powoduje brak zrozumienia, uczestnictwa i/lub przestrzegania planu badania.

14) Jakakolwiek inna choroba, która według badaczy pogorszy tolerancję pacjenta na schemat leczenia lub znacząco zwiększy ryzyko powikłań.

15) Znana historia nadużywania alkoholu, substancji psychotropowych lub zażywania narkotyków. 16) Masz wyraźną historię zaburzeń neurologicznych lub psychicznych w przeszłości, takich jak epilepsja, demencja, schizofrenia itp.

17) Zgodnie z oceną badaczy, podstawowy stan pacjentów może zwiększać ryzyko otrzymania eksperymentalnego leczenia lekiem lub powodować zamieszanie w interpretacji reakcji toksycznych i zdarzeń niepożądanych, które mogą wystąpić.

Inni badacze uważają, że udział w tym badaniu nie jest odpowiedni.

• Okres przesiewowy 2 – kryteria wykluczenia

Od pacjentów spełniających którekolwiek z poniższych kryteriów nie należy pobierać monocytów z obwodu:

1. Przed monoterapią leczenie przeciwnowotworowe pacjenta nie zostało w pełni wykorzystane (2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy):

   -Z wyjątkiem następujących sytuacji: Agoniści lub antagoniści gonadotropin (GnRH) stosowani w leczeniu raka prostaty Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne.

2. Znane nowotwory złośliwe pierwotnego ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawowe przerzuty do OUN.

   Jeżeli u pacjenta zdiagnozowano chorobę ośrodkowego układu nerwowego i za zgodą głównego badacza spełnia on poniższe warunki, nie jest to pozycja wykluczona:

   • Poza OUN występują mierzalne lub możliwe do oceny zmiany chorobowe;
   • Brak historii krwawień wewnątrzczaszkowych lub rdzenia kręgowego;
   • Nie ma potrzeby ciągłego lub planowanego leczenia kortykosteroidami w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania;
   • Otrzymywanie stałych dawek leków przeciwdrgawkowych;
   • W ciągu 14 dni przed włączeniem nie poddano radioterapii stereotaktycznej ani radioterapii całego mózgu.
3. Kobiety w czasie ciąży lub laktacji.

4. Pacjenci otrzymujący lub planujący leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi (>5 mg prednizonu lub równoważnego leku na dzień) lub lekami immunosupresyjnymi w ciągu 7 dni przed monoterapią, z wyjątkiem następujących przypadków:

   • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub podanie miejscowe (np. wstrzyknięcie dostawowe);
   • Fizjologiczne dawki steroidów stosowanych ogólnie jako terapia alternatywna (taka jak fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku dysfunkcji nadnerczy lub przysadki mózgowej);
   • Sterydy stosuje się jako leki profilaktyczne w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. leki profilaktyczne tomografii komputerowej [CT).
5. Pierwsza sekunda natężonej objętości wydechowej (FEV1)/natężonej pojemności życiowej (FVC) <70% podczas badania czynności płuc wskazuje na nieprawidłową czynność płuc.
6. Zgodnie z oceną badaczy, podstawowy stan pacjentów może zwiększać ryzyko otrzymania eksperymentalnego leczenia farmakologicznego lub powodować zamieszanie w interpretacji reakcji toksycznych i mogących wystąpić zdarzeń niepożądanych.
7. W ciągu 2 tygodni przed pojedynczym pobraniem występują ciężkie zakażenia. Poważną operację (z wyłączeniem operacji diagnostycznych) przeprowadza się w ciągu 4 tygodni przed pojedynczym pobraniem lub oczekuje się, że zostanie przeprowadzona w okresie badania. Pacjenci mogą być włączani do planowanych lub trwających drobnych zabiegów chirurgicznych, takich jak zakładanie kanałów żylnych.