Jednoramenná klinická studie o bezpečnosti a účinnosti personalizovaného KSX01-TCRT u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Screeningové období 1 – kritéria zařazení:

Pacienti by měli všechna vyšetření pro screeningové období 1 dokončit do 28 dnů po podepsání formuláře informovaného souhlasu. Pouze ti, kteří splňují kritéria pro zařazení do tohoto stadia, mohou odebrat čerstvou nádorovou tkáň, 2–3 archivovaná bílá sklíčka patologické tkáně a periferní krev pro screening TCR sekvence a testování typu HLA.

1. Dobrovolně se podílet na klinickém výzkumu; plně porozumět této studii a dobrovolně podepsat informovaný souhlas; Ochota následovat a schopná dokončit všechny testovací postupy.
2. Věkové rozmezí od 18 do 70 let (včetně hraničních hodnot).
3. Solidní nádory, které byly histologickým nebo cytologickým vyšetřením potvrzeny jako nevyléčitelné nebo metastatické a u kterých selhala standardní léčba nebo v současné době nemají žádnou dostupnou standardní léčbu.
4. Očekávaná doba přežití > 6 měsíců.
5. ECOG skóre 0 nebo 1.

6. S dostatečnou orgánovou funkcí, definovanou takto:

   6.1) Hematologie: 6.1.1) Hemoglobin 90 g/l (do 14 dnů před vyšetřením nebyla přijata žádná krevní transfuze); 6.1.2) Absolutní hodnota neutrofilů 1,5 109/l (nebyla léčena faktorem stimulujícím kolonie granulocytů do 14 dnů před vyšetřením); 6.1.3) Počet krevních destiček je 100 109/l při absenci zjevných jaterních lézí (primárních nebo metastatických) (transfuze krevních destiček nebyla podána do 14 dnů před vyšetřením) nebo 75 109/l při přítomnosti jaterních lézí (transfuze krevních destiček nebyla podána do 14 dnů před vyšetřením); 6.1.4) Absolutní počet lymfocytů (ALC) 0,7 109/l; 6.2) Funkce jater: 6.2.1) Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 v nepřítomnosti zjevných jaterních lézí (primárních nebo metastatických) × Horní hranice normy (ULN), subjekty s jaterními lézemi nebo Gilbertovou chorobou ≤ 3 × ULN; 6.2.2) Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (subjekty s metastázami v játrech nebo s rakovinou jater mohou být ≤ 5 × ULN); Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN (subjekt s kostními metastázami, ALP ≤ 5) × ULN); 6.3) Renální funkce: Rychlost clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vzorec pro Cockcroftovu chybu: [140 věk] × Hmotnost [kg] × [0,85, pouze ženy]/(72 × Kreatinin (mg/dl);

   Subjekty s rychlostí clearance kreatininu < 60 ml/min, ale ≥ 50 ml/min, mohou být také zapsány, pokud jsou splněny všechny následující podmínky:

   Sérový kreatinin a dusík močoviny v krvi (BUN) jsou v normálním rozmezí výzkumného centra Žádné klinické důkazy ukazující na chronickou renální dysfunkci (jako je acidóza nebo poruchy elektrolytů) Běžná moč a výdej moči jsou v normálním rozmezí výzkumného centra Poznámka: Nedoporučuje se používat IL-2 během léčebného období u subjektů s výchozí rychlostí clearance kreatininu < 60 ml/min.

7. Exprese IHC molekuly HLA-I třídy pacienta je pozitivní.
8. Do studie mohou vstoupit pacienti s nádorovými lézemi, které mohou být shromážděny a mohou skrínovat sekvence TCR, které lze použít jako léky. Pokud pacient získal personalizované sekvence TCR pomocí dříve odebrané a archivované nádorové tkáně v jiných studiích, může přímo vstoupit do screeningového období 2, ale doba odběru archivované tkáně by měla být do jednoho roku před podepsáním informovaného souhlasu pro tuto studii.

9. Pacient souhlasí s odběrem periferních monocytů poté, co všechny testy ve screeningovém období 1 splní standardy.

   • Screeningové období 2 – kritéria zařazení:

Poté, co od partnera obdrží potvrzení o uzamčení sekvence TCR, nebo pokud pacient získal svou personalizovanou sekvenci TCR v jiných studiích, může se dohodnout, že podstoupí různá vyhodnocení zařazení ve screeningovém období 2.

Orgánové funkce a klíčové vyšetřovací položky pacienta by v této fázi neměly mít významné změny ve srovnání s výsledky vyšetření v 1. screeningovém období. Pokud výsledky vyšetření pacienta během období 2 screeningu překračují následující kritéria, odběr periferních monocytů by neměl být prováděn, dokud se abnormální položky nevrátí do normálního rozsahu.

Období screeningu 2 – Rutinní kritéria zařazení

1. Potvrzený screening a uzamčení sekvencí TCR specifických pro nádor z vlastního těla pacienta. U pacientů, kteří získali sekvence TCR prostřednictvím jiných výzkumných projektů, by měli před vstupem do období screeningu podepsat informovaný souhlas s tímto výzkumným projektem 2.
2. Očekávaná doba přežití > 6 měsíců.
3. ECOG skóre 0 nebo 1.
4. S dostatečnou orgánovou funkcí, definovanou takto:

4.1) Hematologie: 4.1.1) Hemoglobin 90 g/l (do 14 dnů před vyšetřením nebyla přijata žádná krevní transfuze); 4.1.2) Absolutní hodnota neutrofilů je 1,0 109/l (nebyla léčena faktorem stimulujícím kolonie granulocytů do 14 dnů před vyšetřením); 4.1.3) Počet krevních destiček je 75 109/l při absenci zjevných jaterních lézí (primárních nebo metastatických) (transfuze krevních destiček nebyla podána do 14 dnů před vyšetřením); 4.1.4) Absolutní počet lymfocytů (ALC) 0,7 109/l; 4.2) Funkce jater: 4.2.1) Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 v nepřítomnosti zjevných jaterních lézí (primárních nebo metastatických) × Horní hranice normy (ULN), subjekty s jaterními lézemi nebo Gilbertovou chorobou ≤ 3 × ULN; 4.2.2) Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (subjekty s metastázami v játrech nebo rakovinou jater mohou být ≤ 5 × ULN); Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN (subjekt s kostními metastázami, ALP ≤ 5) × ULN); 4.3) Renální funkce: Rychlost clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vzorec pro Cockcroftovu poruchu: [140 věk] × Hmotnost [kg] × [0,85, pouze ženy]/(72 × Kreatinin (mg/dl);

Subjekty s rychlostí clearance kreatininu < 60 ml/min, ale ≥ 50 ml/min, mohou být také zapsány, pokud jsou splněny všechny následující podmínky:

Sérový kreatinin a dusík močoviny v krvi (BUN) jsou v normálním rozmezí výzkumného centra Žádná acidóza nebo poruchy elektrolytů Rutina moči a výdej moči jsou v normálním rozmezí výzkumného centra Poznámka: Nedoporučuje se používat IL-2 během období léčby pro subjekty s výchozí rychlostí clearance kreatininu < 60 ml/min.

4.4) Pacient přirozeně dýchá (bez asistovaného přívodu kyslíku) s bazální saturací krve kyslíkem > 92 %.

Souhlaste s odběrem periferních monocytů. 6) Ženy ve fertilním věku, které jsou schopny otěhotnět, mají negativní krevní těhotenský test do 7 dnů před první infuzí buněk (neplodnost: chirurgická sterilizace nebo alespoň 2 roky po menopauze) a osoby ve fertilním věku užívají lékařsky uznané antikoncepční opatření od zahájení výzkumné léčby (chemoterapie) do 5 měsíců po poslední infuzi buněk a během tohoto období nebyla odebrána žádná vajíčka.

7) Mužští účastníci jsou ochotni přijmout lékařsky schválená antikoncepční opatření do 5 měsíců po podepsání formuláře informovaného souhlasu a poslední buněčné infuze a během tohoto období nedarovat sperma.

8) Podle standardu iRECIST je přítomna alespoň jedna měřitelná léze. Následující situace vyžadují souhlas výzkumného pracovníka:

• Během stadia zvyšování dávky mají subjekty pouze hodnotitelné léze, ale mohou hodnotit jejich účinnost prostřednictvím svých sérových nádorových markerů;

• Subjekty v současné době nemají měřitelné léze, ale vědci zjistili, že se u nich mohou během jednoho měsíce vyvinout nebo se z nich stát měřitelné léze.

  9) Toxicita a nežádoucí reakce způsobené léčbou v první linii by měly být obnoveny na stupeň 1 (s výjimkou klinicky nevýznamné toxicity, jako je vypadávání vlasů způsobené chemoterapií).

Kritéria vyloučení:

• Období prověřování 1 – Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, se této klinické studie nezúčastní:

1. Pacient dostal systémovou chemoterapii na linii 3 nebo vyšší:

   Pacienti mohou být zařazeni během systémové chemoterapie první linie, během období systémové chemoterapie druhé linie nebo po ukončení systémové chemoterapie druhé linie (doba zařazení je 2. období screeningu a splňují standardy a dostávají clearingovou chemoterapii), ale nemohou podstoupit systémová chemoterapie třetí linie před zařazením:

   • Systémová chemoterapie druhé a třetí linie je definována jako systematický režim chemoterapie po progresi frontové léčby;
   • U pacientů, kteří dokončí neoadjuvantní chemoterapii v časném stadiu svého onemocnění, může jejich režim neoadjuvantní chemoterapie zahrnovat až dva typy chemoterapie;
   • Pacienti, kteří splňují všechna ostatní kritéria pro zařazení, ale mají velký počet linií léčby v první linii, mohou být také zahrnuti po vyhodnocení a potvrzení výzkumnými pracovníky.

   Plány první linie zaměřené na biologické látky (jako jsou inhibitory imunitního kontrolního bodu), léky cílené na malé molekuly atd. nejsou považovány za vylučovací kritéria.

2. Během dvou let před podepsáním informovaného souhlasu měl pacient v anamnéze jiné zhoubné nádory, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, některých rakovin in situ (jako je rakovina děložního čípku, rakovina močového měchýře, rakovina prsu) nebo rakovina prostaty s nízkým rizikem .

3. Klinicky potvrzená onemocnění jater, včetně aktivní infekce virem hepatitidy, alkoholické hepatitidy, jiných typů hepatitidy, cirhózy a dědičných onemocnění jater; Mezi nimi i předmět

   • Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo jádrová protilátka hepatitidy B (HBcAb) jsou pozitivní a DNA viru hepatitidy B (HBV DNA) v periferní krvi je vyšší než spodní detekční limit výzkumného centra;
   • HCV-Ab pozitivní a HCV-RNA nad spodní detekční hranicí výzkumného centra Pacienti, kteří mohou po léčbě účinně kontrolovat HBV-DNA a/nebo HCV-RNA, mohou být po vyhodnocení a schválení výzkumníkem rovněž zařazeni do skupiny. HBV-DNA pozitivní subjekty by měly být léčeny hepatitidou B po podepsání formuláře informovaného souhlasu a pokračovat v podávání infuze KSX01-TCRT po dobu nejméně 6 měsíců. Tito jedinci by také měli sledovat své protilátky proti HBV-DNA a antigenu související s hepatitidou B v den 28 a při každé následné návštěvě.
4. Anamnéza infarktu myokardu, anamnéza operace srdečního bypassu, nestabilní angina pectoris, aktivní fibrilace síní vyžadující léčbu, symptomatická sinusová bradykardie (srdeční frekvence < 50 tepů/min) nebo jiná klinicky významná srdeční onemocnění během 6 měsíců před podpisem formuláře informovaného souhlasu.
5. Nádorové léze napadající srdce nebo velké krevní cévy. Pacient má trvalou perkutánní nefrostomii, katetrizaci, žlučovodu a další zavedené trubice, kromě těch, o kterých se vědci domnívají, že mohou být odstraněny před odstraněním kapavky.

7) Primární imunitní deficit. 8) HIV pozitivní; Aktivní infekce HBV nebo HCV. 9) Přijatá alogenní transplantace kmenových buněk do 6 měsíců před podpisem formuláře informovaného souhlasu.

10) Před podpisem formuláře informovaného souhlasu byla přijata terapie CAR T lymfocyty nebo jiná geneticky modifikovaná T lymfocytární terapie jiná než tato výzkumná technika.

11) Známé alergie na dimethylsulfoxid (DMSO) nebo jakékoli jiné složky buněčné formulace a potenciální terapeutické léky používané během léčby (jako je cyklofosfamid, fludarabin a tolumab).

12) Anamnéza autoimunitních onemocnění, kromě následujících:

- Hypotyreóza v anamnéze a používání stabilní hormonální substituční terapie štítné žlázy;

-Pacient má kontrolovatelný diabetes 1. typu 13) Pacientova nemoc nebo stav má za následek nedostatečné porozumění, účast a/nebo nedodržování tohoto plánu studie.

14) Jakékoli jiné onemocnění, o kterém se výzkumníci domnívají, že zhorší toleranci subjektu k léčebnému režimu nebo významně zvýší riziko komplikací.

15) Známá anamnéza zneužívání alkoholu, zneužívání psychotropních látek nebo užívání drog. 16) Mít v minulosti jasnou anamnézu neurologických nebo duševních poruch, jako je epilepsie, demence, schizofrenie atd.

17) Podle úsudku výzkumníků může základní stav subjektů zvýšit riziko, že budou léčeni zkoumanou drogou, nebo může způsobit zmatek ve výkladu toxických reakcí a nežádoucích účinků, které se mohou vyskytnout.

Jiní vědci se domnívají, že není vhodné se této studie účastnit.

• Screeningové období 2 – Kritéria vyloučení

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, nepodstoupí odběr periferních monocytů:

1. Před monoterapií nebyla protinádorová léčba subjektu plně eluována (2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší):

   -S výjimkou následujících situací: Agonisté nebo antagonisté gonadotropinu (GnRH) užívaní k léčbě rakoviny prostaty Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce.

2. Známé primární zhoubné nádory centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatické metastázy CNS.

   Pokud je u pacienta diagnostikováno onemocnění centrálního nervového systému a se souhlasem hlavního řešitele splňuje následující podmínky, nepovažuje se to za vylučovací položku:

   • Existují měřitelné nebo hodnotitelné léze mimo CNS;
   • Žádná anamnéza intrakraniálního nebo míšního krvácení;
   • Během 14 dnů před zařazením do studie není potřeba probíhající nebo plánovaná léčba kortikosteroidy;
   • Příjem stabilních dávek antikonvulziv;
   • Během 14 dnů před zařazením do studie nebyla podána žádná stereotaktická radiace ani radiační terapie celého mozku.
3. Ženy během těhotenství nebo kojení.

4. Příjem nebo plánovaná léčba systémovými kortikosteroidy (>5 mg prednisonu nebo ekvivalentní léčebné medikace denně) nebo imunosupresivními léky během 7 dnů před monoterapií, s výjimkou následujících případů:

   • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální podávání (jako je intraartikulární injekce);
   • Fyziologické dávky systémových steroidů jako alternativní terapie (jako je fyziologická substituční terapie kortikosteroidy pro dysfunkci nadledvin nebo hypofýzy);
   • Steroidy se používají jako profylaktické léky pro reakce z přecitlivělosti (jako jsou profylaktické léky na počítačovou tomografii [CT]).
5. První druhý usilovný výdechový objem (FEV1)/usilovaná vitální kapacita (FVC) < 70 % během vyšetření plicních funkcí indikuje abnormální plicní funkci.
6. Podle úsudku výzkumníků může základní stav subjektů zvýšit riziko, že budou léčeni zkoumanými léky, nebo může způsobit zmatek při interpretaci toxických reakcí a nežádoucích účinků, které se mohou objevit.
7. Do 2 týdnů před jednorázovým odběrem dochází k závažným infekcím. Velký chirurgický zákrok (kromě diagnostického chirurgického zákroku) se provede během 4 týdnů před jednorázovým odběrem nebo se očekává, že bude proveden během období studie. Subjekty mohou být zařazeny do plánovaných nebo probíhajících menších chirurgických zákroků, jako je vytvoření žilních kanálů.