Enkeltarms klinisk studie om sikkerheten og effekten av personlig KSX01-TCRT hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Screeningsperiode 1 – inklusjonskriterier:

Pasienter bør gjennomføre alle undersøkelser for screeningperiode 1 innen 28 dager etter signering av informert samtykkeskjema. Bare de som oppfyller inklusjonskriteriene for dette stadiet kan samle friskt tumorvev, 2-3 arkiverte hvite patologiske vevsglass og perifert blod for TCR-sekvensscreening og HLA-typingtesting.

1. Meld deg frivillig til å delta i klinisk forskning; Forstå denne studien fullt ut og signer frivillig på et informert samtykkeskjema; Villig til å følge og i stand til å fullføre alle testprosedyrer.
2. Aldersspenning fra 18 til 70 år (inkludert grenseverdier).
3. Solide svulster som har blitt bekreftet ved histologisk eller cytologisk evaluering som uhelbredelig eller metastatisk, og som har mislyktes med standardbehandling eller for øyeblikket ikke har tilgjengelig standardbehandling.
4. Forventet overlevelsestid >6 måneder.
5. ECOG-score 0 eller 1.

6. Å ha tilstrekkelig organfunksjon, definert som følger:

   6.1) Hematologi: 6.1.1) Hemoglobin 90 g/L (ingen blodoverføring mottatt innen 14 dager før undersøkelsen); 6.1.2) Absolutt verdi av nøytrofiler 1,5 109/L (fikk ikke behandling med granulocyttkolonistimulerende faktor innen 14 dager før undersøkelse); 6.1.3) Blodplateantall er 100 109/L i fravær av tydelige leverlesjoner (primære eller metastatiske) (blodplatetransfusjon ikke mottatt innen 14 dager før undersøkelse), eller 75 109/L i nærvær av leverlesjoner (blodplatetransfusjon ikke mottatt innen 14 dager) før eksamen); 6.1.4) Absolutt antall lymfocytter (ALC) 0,7 109/L; 6.2) Leverfunksjon: 6.2.1) Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 i fravær av tydelige leverlesjoner (primær eller metastatisk) × øvre normalgrense (ULN), personer med leverlesjoner eller Gilbert sykdom ≤ 3 × ULN; 6.2.2) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (levermetastaser eller leverkreftpersoner kan være ≤ 5 × ULN); Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (person med benmetastase, ALP ≤ 5) × ULN); 6.3) Nyrefunksjon: Kreatininclearance rate ≥ 60 mL/min (Cockcroft Fault-formel: [140 alder] × Vekt [kg] × [0,85, kun kvinner]/(72 × Kreatinin (mg/dl);

   Personer med en kreatininclearance rate på <60 ml/min, men ≥ 50 ml/min, kan også registreres dersom alle følgende betingelser er oppfylt:

   Serumkreatinin og blodurea-nitrogen (BUN) er innenfor normalområdet til forskningssenteret. Ingen kliniske bevis som viser kronisk nyresvikt (som acidose eller elektrolyttforstyrrelser) Urinrutinen og urinproduksjonen er innenfor normalområdet til forskningssenteret. Merk: Det anbefales ikke å bruke IL-2 i behandlingsperioden for forsøkspersoner med en baseline kreatininclearance rate på <60 ml/min.

7. Pasientens HLA-I klasse molekyl IHC uttrykk er positivt.
8. Pasienter med tumorlesjoner som kan samles og kan sile ut TCR-sekvenser som kan brukes som medikamenter, kan gå inn i studien. Dersom pasienten har oppnådd personaliserte TCR-sekvenser ved bruk av tidligere innsamlet og arkivert tumorvev i andre studier, kan de direkte gå inn i screeningperiode 2, men innsamlingstiden for det arkiverte vevet bør være innen ett år før man signerer informert samtykke for denne studien.

9. Pasienten godtar å motta perifer monocyttinnsamling etter at alle tester i screeningperiode 1 oppfyller standardene.

   • Screeningperiode 2 – inklusjonskriterier:

Etter å ha mottatt bekreftelsesmelding om TCR-sekvenslåsing fra partneren, eller dersom pasienten har fått sin personlige TCR-sekvens i andre studier, kan de arrangeres for å gjennomgå ulike inklusjonsevalueringer i screeningperiode 2.

Organfunksjonen og sentrale undersøkelseselementer til pasienten på dette stadiet bør ikke ha vesentlige endringer sammenlignet med undersøkelsesresultatene i screeningperiode 1. Hvis pasientens undersøkelsesresultater under screeningperiode 2 overstiger følgende kriterier, bør ikke perifer monocyttinnsamling utføres før de unormale gjenstandene er tilbake til normalområdet.

Screeningperiode 2- Rutinemessige inklusjonskriterier

1. Bekreftet screening og låsing av tumorspesifikke TCR-sekvenser fra pasientens egen kropp. For pasienter som har fått TCR-sekvenser gjennom andre forskningsprosjekter, bør de signere et informert samtykkeskjema for dette forskningsprosjektet før de går inn i screeningperiode 2.
2. Forventet overlevelsestid >6 måneder.
3. ECOG-score 0 eller 1.
4. Å ha tilstrekkelig organfunksjon, definert som følger:

4.1) Hematologi: 4.1.1) Hemoglobin 90 g/L (ingen blodoverføring mottatt innen 14 dager før undersøkelsen); 4.1.2) Absolutt verdi av nøytrofiler er 1,0 109/L (fikk ikke behandling med granulocyttkolonistimulerende faktor innen 14 dager før undersøkelsen); 4.1.3) Blodplateantallet er 75 109/L i fravær av tydelige leverlesjoner (primære eller metastatiske) (blodplatetransfusjon ble ikke mottatt innen 14 dager før undersøkelsen); 4.1.4) Absolutt antall lymfocytter (ALC) 0,7 109/L; 4.2) Leverfunksjon: 4.2.1) Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 i fravær av tydelige leverlesjoner (primær eller metastatisk) × øvre normalgrense (ULN), personer med leverlesjoner eller Gilbert sykdom ≤ 3 × ULN; 4.2.2) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (levermetastaser eller leverkreftpersoner kan være ≤ 5 × ULN); Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (person med benmetastase, ALP ≤ 5) × ULN); 4.3) Nyrefunksjon: Kreatininclearance rate ≥ 60 mL/min (Cockcroft Fault-formel: [140 alder] × Vekt [kg] × [0,85, kun kvinner]/(72 × Kreatinin (mg/dl);

Personer med en kreatininclearance rate på <60 ml/min, men ≥ 50 ml/min, kan også registreres dersom alle følgende betingelser er oppfylt:

Serumkreatinin og blod urea nitrogen (BUN) er innenfor normalområdet til forskningssenteret Ingen acidose eller elektrolyttforstyrrelser Urinrutinen og urinmengden er innenfor normalområdet til forskningssenteret Merk: Det anbefales ikke å bruke IL-2 under behandlingsperioden for forsøkspersoner med en baseline kreatininclearance rate på <60 ml/min.

4.4) Pasienten puster naturlig (uten assistert oksygentilførsel) med en basal oksygenmetning i blodet på>92 %.

Godta å akseptere perifer monocyttinnsamling. 6) Kvinner i fertil alder som har evnen til å bli gravide, har en negativ blodgraviditetstest innen 7 dager før første celleinfusjon (ikke-fertilitet: kirurgisk sterilisering eller minst 2 år etter overgangsalderen), og forsøkspersonene i fertil alder bruker medisinsk anerkjent prevensjonstiltak fra oppstart av forskningsbehandling (kjemoterapi) til 5 måneder etter siste celleinfusjon, og det er ikke tatt ut egg i denne perioden.

7) Mannlige deltakere er villige til å ta medisinsk godkjente prevensjonstiltak innen 5 måneder etter signering av informert samtykkeskjema og siste celleinfusjon, og donerer ikke sæd i denne perioden.

8) I henhold til iRECIST-standarden er det minst én målbar lesjon tilstede. Følgende situasjoner krever godkjenning fra forskeren:

• Under det doseøkende stadiet har forsøkspersonene bare evaluerbare lesjoner, men kan vurdere effektiviteten gjennom deres serumtumormarkører;

• Forsøkspersonene har foreløpig ikke målbare lesjoner, men forskerne har bestemt at de kan utvikle eller bli målbare lesjoner innen en måned.

  9) Toksisiteten og bivirkningene forårsaket av frontlinjebehandling bør gjenopprettes til grad 1 (unntatt klinisk ubetydelig toksisitet, som hårtap forårsaket av kjemoterapi).

Ekskluderingskriterier:

• Screeningsperiode 1 – Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende kriterier skal ikke delta i denne kliniske studien:

1. Pasienten har mottatt systemisk kjemoterapi på linje 3 eller høyere:

   Pasienter kan registreres under førstelinje systemisk kjemoterapi, under andrelinje systemisk kjemoterapiperiode, eller etter slutten av andrelinje systemisk kjemoterapi (påmeldingstiden er screeningperiode 2 og oppfyller standardene og får clearance kjemoterapi), men de kan ikke få tredje linje systemisk kjemoterapi før påmelding:

   • Andre og tredje linje systemisk kjemoterapi er definert som et systematisk kjemoterapiregime etter progresjon av frontlinjebehandling;
   • For pasienter som fullfører neoadjuvant kjemoterapi i det tidlige stadiet av sykdommen, kan deres neoadjuvante kjemoterapiregime inkludere opptil to typer kjemoterapi;
   • For pasienter som oppfyller alle andre inklusjonskriterier, men som har et stort antall frontlinjebehandlingslinjer, kan de også inkluderes etter evaluering og bekreftelse av forskerne.

   Frontlinjebehandlingsplaner rettet mot biologiske midler (som immunkontrollpunkthemmere), småmolekylmålrettede legemidler osv., anses ikke som eksklusjonskriterier.

2. Innen to år før han signerte det informerte samtykket, hadde pasienten en sykehistorie med andre ondartede svulster, bortsett fra hudkreft uten melanom, enkelte kreftformer in situ (som livmorhalskreft, blærekreft, brystkreft) eller lavrisiko prostatakreft .

3. Klinisk bekreftede leversykdommer, inkludert aktiv hepatittvirusinfeksjon, alkoholisk hepatitt, andre typer hepatitt, cirrhose og arvelige leversykdommer; Blant dem, fagets

   • Hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) og/eller hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) er positive, og hepatitt B-virus-DNA (HBV-DNA) i det perifere blodet er høyere enn forskningssenterets nedre deteksjonsgrense;
   • HCV-Ab positiv og HCV-RNA over forskningssenterets nedre deteksjonsgrense Pasienter som effektivt kan kontrollere HBV-DNA og/eller HCV-RNA etter behandling kan også inkluderes i gruppen etter å ha blitt evaluert og godkjent av forskeren. HBV-DNA-positive personer bør motta hepatitt B-behandling etter å ha signert skjemaet for informert samtykke og fortsette å motta KSX01-TCRT-infusjon i minst 6 måneder. Slike forsøkspersoner bør også overvåke sine HBV-DNA- og hepatitt B-relaterte antigenantistoffer på dag 28 og ved hvert oppfølgingsbesøk.
4. Anamnese med hjerteinfarkt, hjerte-bypass-operasjon i anamnesen, ustabil angina, aktiv atrieflimmer som krever behandling, symptomatisk sinusbradykardi (hjertefrekvens <50 slag/min) eller andre klinisk signifikante hjertesykdommer innen 6 måneder før undertegning av skjemaet for informert samtykke.
5. Tumorlesjoner som invaderer hjertet eller store blodårer. Pasienten har permanent perkutan nefrostomi, kateterisering, gallegang og andre innlagte rør, bortsett fra de som forskerne mener kan fjernes før gonoré-klarering.

7) Primær immunsvikt. 8) HIV-positiv; Aktiv HBV eller HCV-infeksjon. 9) Mottok allogen stamcelletransplantasjon innen 6 måneder før undertegning av informert samtykkeskjema.

10) Før signering av skjemaet for informert samtykke ble det mottatt CAR T-celleterapi eller annen genetisk modifisert T-celleterapi enn denne forskningsteknikken.

11) Kjente allergier mot dimetylsulfoksid (DMSO) eller andre cellulære formuleringskomponenter og potensielle terapeutiske legemidler som brukes under behandling (som cyklofosfamid, fludarabin og tolumab).

12) Historie med autoimmune sykdommer, bortsett fra følgende:

- En historie med hypotyreose og bruk av stabil thyreoideahormonerstatningsterapi;

-Pasienten har kontrollerbar type 1 diabetes 13) Pasientens sykdom eller tilstand resulterer i manglende forståelse, deltakelse og/eller overholdelse av denne studieplanen.

14) Enhver annen sykdom som forskere mener vil svekke pasientens toleranse overfor behandlingsregimet eller øke risikoen for komplikasjoner betydelig.

15) Kjent historie med alkoholmisbruk, psykotropisk rusmisbruk eller narkotikabruk. 16) Har en klar historie med nevrologiske eller psykiske lidelser i fortiden, som epilepsi, demens, schizofreni, etc.

17) Ifølge forskernes vurdering kan den underliggende tilstanden til forsøkspersonene øke risikoen deres for å motta legemiddelbehandling, eller forårsake forvirring i tolkningen av toksiske reaksjoner og uønskede hendelser som kan oppstå.

Andre forskere mener det ikke er egnet å delta i denne studien.

• Screening Periode 2- Eksklusjonskriterier

Personer som oppfyller noen av følgende kriterier skal ikke gjennomgå perifer monocyttinnsamling:

1. Før monoterapi var pasientens antitumorbehandling ikke fullstendig eluert (2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest):

   - Bortsett fra følgende situasjoner: Gonadotropin (GnRH) agonister eller antagonister brukt til behandling av prostatakreft Hormonerstatningsterapi eller orale prevensjonsmidler.

2. Kjente maligne svulster i det primære sentralnervesystemet (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser.

   Dersom pasienten er diagnostisert med en sentralnervesystemsykdom og oppfyller følgende betingelser med samtykke fra hovedforskeren, anses det ikke som et eksklusjonselement:

   • Det er målbare eller evaluerbare lesjoner utenfor CNS;
   • Ingen historie med intrakraniell eller ryggmargsblødning;
   • Det er ikke behov for pågående eller planlagt kortikosteroidbehandling innen 14 dager før påmelding;
   • Mottar stabile doser av antikonvulsiva;
   • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestrålebehandling ble mottatt innen 14 dager før påmelding.
3. Kvinner under graviditet eller amming.

4. Å motta eller planlegge å motta systemisk kortikosteroidbehandling (>5 mg prednison eller tilsvarende behandlingsmedisin per dag) eller immunsuppressive legemidler innen 7 dager før monoterapi, med unntak av følgende:

   • Intranasal, inhalasjon, topikale steroider eller lokal administrering (som intraartikulær injeksjon);
   • Fysiologiske doser av systemiske steroider som en alternativ terapi (som fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for adrenal eller hypofyse dysfunksjon);
   • Steroider brukes som profylaktiske medikamenter for overfølsomhetsreaksjoner (som for eksempel datatomografi [CT] profylaktiske legemidler).
5. Første sekund forsert ekspirasjonsvolum (FEV1)/forsert vitalkapasitet (FVC) <70 % under lungefunksjonsundersøkelse indikerer unormal lungefunksjon.
6. Ifølge forskernes vurdering kan den underliggende tilstanden til forsøkspersonene øke risikoen deres for å motta medikamentell undersøkelse, eller forårsake forvirring i tolkningen av toksiske reaksjoner og uønskede hendelser som kan oppstå.
7. Det er alvorlige infeksjoner innen 2 uker før enkelt samling. Større kirurgi (unntatt diagnostisk kirurgi) utføres innen 4 uker før enkeltuttak, eller forventes utført i løpet av studieperioden. Forsøkspersoner kan meldes inn i planlagte eller pågående mindre kirurgiske inngrep, for eksempel etablering av venekanaler.