Yksihaarainen kliininen tutkimus yksilöllisen KSX01-TCRT:n turvallisuudesta ja tehokkuudesta potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Seulontajakso 1 – osallistumiskriteerit:

Potilaiden tulee suorittaa kaikki seulontajakson 1 tutkimukset 28 päivän kuluessa tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta. Vain ne, jotka täyttävät tämän vaiheen sisällyttämiskriteerit, voivat kerätä tuoretta kasvainkudosta, 2–3 arkistoitua patologisen kudoksen valkoista objektilasia ja perifeeristä verta TCR-sekvenssiseulontaa ja HLA-tyypitystestiä varten.

1. Vapaaehtoinen osallistumaan kliiniseen tutkimukseen; Ymmärrä täysin tämä tutkimus ja allekirjoita vapaaehtoisesti tietoinen suostumuslomake; Halukas seuraamaan ja pystyy suorittamaan kaikki testaustoimenpiteet.
2. Ikähaitari 18-70 vuotta (sisältäen raja-arvot).
3. Kiinteät kasvaimet, jotka histologisella tai sytologisella arvioinnilla on vahvistettu parantumattomiksi tai metastaattisiksi ja joiden standardihoito on epäonnistunut tai niillä ei ole tällä hetkellä saatavilla standardihoitoa.
4. Odotettu eloonjäämisaika > 6 kuukautta.
5. ECOG-pisteet 0 tai 1.

6. Riittävä elintoiminto, joka määritellään seuraavasti:

   6.1) Hematologia: 6.1.1) Hemoglobiini 90 g/l (ei verensiirtoa 14 päivää ennen tutkimusta); 6.1.2) Neutrofiilien absoluuttinen arvo 1,5 109/l (ei saanut granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijähoitoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimusta); 6.1.3) Verihiutaleiden määrä on 100 109/l ilman selviä maksavaurioita (primaarisia tai metastaattisia) (verihiutaleiden siirtoa ei ole saatu 14 päivän kuluessa ennen tutkimusta) tai 75 109/l maksavaurioiden ollessa läsnä (verihiutalesiirtoa ei saatu 14 päivän sisällä ennen tutkimusta); 6.1.4) Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) 0,7 109/l; 6.2) Maksan toiminta: 6.2.1) Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 ilman ilmeisiä maksavaurioita (primaarisia tai metastaattisia) × normaalin yläraja (ULN), koehenkilöillä, joilla on maksavaurioita tai Gilbertin tauti ≤ 3 × ULN; 6.2.2) aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (maksametastaasi- tai maksasyöväpotilailla voi olla ≤ 5 × ULN); Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN (luumetastaasikohde, ALP ≤ 5) × ULN); 6.3) Munuaisten toiminta: Kreatiniinin puhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockcroftin vikakaava: [140 ikä] × Paino [kg] × [0,85, vain nainen]/(72 × kreatiniini (mg/dl);

   Koehenkilöt, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 60 ml/min, mutta ≥ 50 ml/min, voidaan myös ottaa mukaan, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

   Seerumin kreatiniini- ja veren ureatyppi (BUN) ovat tutkimuskeskuksen normaaleissa rajoissa. Ei kliinistä näyttöä kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta (kuten asidoosista tai elektrolyyttihäiriöistä) Virtsan rutiini ja virtsan eritys ovat tutkimuskeskuksen normaaleissa rajoissa Huomautus: Ei ole suositeltavaa käyttää IL-2:ta hoitojakson aikana potilaille, joiden kreatiniinin peruspuhdistuma on < 60 ml/min.

7. Potilaan HLA-I-luokan molekyylin IHC-ekspressio on positiivinen.
8. Tutkimukseen voivat tulla potilaat, joilla on kasvainleesioita, jotka voidaan kerätä ja jotka voivat seuloa TCR-sekvenssejä, joita voidaan käyttää lääkkeinä. Jos potilas on saanut henkilökohtaisia ​​TCR-sekvenssejä käyttämällä aiemmin kerättyä ja arkistoitua kasvainkudosta muissa tutkimuksissa, hän voi siirtyä suoraan seulontajaksoon 2, mutta arkistoidun kudoksen keräysajan tulee olla vuoden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista tälle tutkimukselle.

9. Potilas suostuu vastaanottamaan perifeerisen monosyyttikeräyksen sen jälkeen, kun kaikki seulontajakson 1 testit ovat täyttäneet standardit.

   • Seulontajakso 2 - sisällyttämiskriteerit:

Saatuaan kumppanilta vahvistusilmoituksen TCR-sekvenssin lukituksesta tai jos potilas on saanut henkilökohtaisen TCR-sekvenssinsä muissa tutkimuksissa, hänet voidaan järjestää erilaisiin inkluusioarviointeihin seulontajaksolla 2.

Potilaan elinten toiminnassa ja keskeisissä tutkimuskohdissa ei tässä vaiheessa pitäisi olla merkittäviä muutoksia seulontajakson 1 tutkimustuloksiin verrattuna. Jos potilaan tutkimustulokset seulontajakson 2 aikana ylittävät seuraavat kriteerit, perifeerisiä monosyyttejä ei saa kerätä ennen kuin epänormaalit kohteet ovat palanneet normaalille alueelle.

Seulontajakso 2 - Rutiininomaiset sisällyttämiskriteerit

1. Vahvistettu kasvainspesifisten TCR-sekvenssien seulonta ja lukitus potilaan omasta kehosta. Potilaiden, jotka ovat saaneet TCR-sekvenssejä muiden tutkimusprojektien kautta, heidän tulee allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake tätä tutkimusprojektia varten ennen seulontajaksolle 2 siirtymistä.
2. Odotettu eloonjäämisaika > 6 kuukautta.
3. ECOG-pisteet 0 tai 1.
4. Riittävä elintoiminto, joka määritellään seuraavasti:

4.1) Hematologia: 4.1.1) Hemoglobiini 90 g/l (ei verensiirtoa 14 päivää ennen tutkimusta); 4.1.2) Neutrofiilien absoluuttinen arvo on 1,0 109/L (ei saanut granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijähoitoa 14 päivän sisällä ennen tutkimusta); 4.1.3) Verihiutaleiden määrä on 75 109/l ilman selviä maksavaurioita (primaarisia tai metastaattisia) (verihiutalesiirtoa ei saatu 14 päivän kuluessa ennen tutkimusta); 4.1.4) Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) 0,7 109/l; 4.2) Maksan toiminta: 4.2.1) Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 ilman ilmeisiä maksavaurioita (primaarisia tai metastaattisia) × normaalin yläraja (ULN), koehenkilöillä, joilla on maksavaurioita tai Gilbertin tauti ≤ 3 × ULN; 4.2.2) Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (maksametastaasi- tai maksasyöväpotilailla voi olla ≤ 5 × ULN); Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN (luumetastaasikohde, ALP ≤ 5) × ULN); 4.3) Munuaisten toiminta: Kreatiniinin puhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockcroft Vian kaava: [140 ikä] × Paino [kg] × [0,85, vain nainen]/(72 × kreatiniini (mg/dl);

Koehenkilöt, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 60 ml/min, mutta ≥ 50 ml/min, voidaan myös ottaa mukaan, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

Seerumin kreatiniini- ja veren ureatyppi (BUN) ovat tutkimuskeskuksen normaaleissa rajoissa. Ei asidoosia tai elektrolyyttihäiriöitä Virtsarutiini ja virtsan eritys ovat tutkimuskeskuksen normaalin rajoissa Huomautus: IL-2:n käyttöä ei suositella hoitojakso koehenkilöille, joiden lähtötason kreatiniinipuhdistuma on < 60 ml/min.

4.4) Potilas hengittää luonnollisesti (ilman avustettua hapensyöttöä) veren happisaturaatiolla yli 92 %.

Hyväksy perifeeristen monosyyttien keräämisen. 6) Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, joilla on kyky tulla raskaaksi, on negatiivinen veriraskaustesti 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä soluinfuusiota (ei hedelmällisyys: kirurginen sterilointi tai vähintään 2 vuotta vaihdevuosien jälkeen) ja hedelmällisessä iässä olevat käyttävät lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisytoimenpiteitä tutkimushoidon (kemoterapian) alusta 5 kuukauden ajan viimeisen soluinfuusion jälkeen, eikä munasoluja ole otettu tänä aikana.

7) Miespuoliset osallistujat ovat valmiita käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisytoimenpiteitä 5 kuukauden kuluessa tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta ja viimeisen soluinfuusion jälkeen, eivätkä luovuta siittiöitä tänä aikana.

8) iRECIST-standardin mukaan läsnä on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio. Seuraavat tilanteet edellyttävät tutkijan hyväksyntää:

• Annoksen nostovaiheen aikana koehenkilöillä on vain arvioitavissa olevia vaurioita, mutta he voivat arvioida niiden tehokkuuden seerumin kasvainmarkkereidensa avulla;

• Koehenkilöillä ei tällä hetkellä ole mitattavissa olevia leesioita, mutta tutkijat ovat todenneet, että ne voivat kehittyä tai muuttua mitattavissa oleviksi vaurioiksi kuukauden sisällä.

  9) Etulinjan hoidon aiheuttamat toksisuus ja haittavaikutukset tulee palauttaa asteeseen 1 (pois lukien kliinisesti merkityksetön toksisuus, kuten kemoterapian aiheuttama hiustenlähtö).

Poissulkemiskriteerit:

• Seulontajakso 1 – Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät saa osallistua tähän kliiniseen tutkimukseen:

1. Potilas on saanut systeemistä kemoterapiaa rivillä 3 tai uudemmalla:

   Potilaat voidaan ottaa mukaan ensimmäisen linjan systeemisen kemoterapian aikana, toisen linjan systeemisen kemoterapian aikana tai toisen linjan systeemisen kemoterapian päättymisen jälkeen (ilmoittautumisaika on seulontajakso 2 ja täyttää standardit ja saa puhdistumakemoterapiaa), mutta he eivät voi saada kolmannen rivin systeeminen kemoterapia ennen ilmoittautumista:

   • Toisen ja kolmannen linjan systeeminen kemoterapia määritellään systemaattiseksi kemoterapia-ohjelmaksi etulinjan hoidon etenemisen jälkeen;
   • Potilaille, jotka suorittavat neoadjuvanttikemoterapian sairauden varhaisessa vaiheessa, neoadjuvanttikemoterapia-ohjelma voi sisältää enintään kahden tyyppistä kemoterapiaa;
   • Potilaat, jotka täyttävät kaikki muut sisällyttämiskriteerit, mutta joilla on suuri määrä etulinjan hoitolinjoja, voidaan myös ottaa mukaan tutkijoiden arvioinnin ja vahvistuksen jälkeen.

   Etulinjan hoitosuunnitelmia, jotka on kohdistettu biologisiin aineisiin (kuten immuunitarkastuspisteen estäjiin), pienimolekyylisiin lääkkeisiin jne., ei katsota poissulkemiskriteereiksi.

2. Kahden vuoden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista potilaalla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, jotkin syövät in situ (kuten kohdunkaulansyöpä, virtsarakkosyöpä, rintasyöpä) tai matalariskinen eturauhassyöpä .

3. Kliinisesti vahvistetut maksasairaudet, mukaan lukien aktiivinen hepatiittivirusinfektio, alkoholihepatiitti, muun tyyppiset hepatiitti, kirroosi ja perinnölliset maksasairaudet; Niiden joukossa aihe

   • Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb) ovat positiivisia, ja hepatiitti B -viruksen DNA (HBV DNA) ääreisveressä on korkeampi kuin tutkimuskeskuksen alaraja;
   • HCV-Ab positiivinen ja HCV-RNA yli tutkimuskeskuksen alarajan Myös potilaat, jotka pystyvät tehokkaasti kontrolloimaan HBV-DNA:ta ja/tai HCV-RNA:ta hoidon jälkeen, voidaan sisällyttää ryhmään myös tutkijan arvioinnin ja hyväksynnän jälkeen. HBV-DNA-positiivisten potilaiden tulee saada hepatiitti B -hoitoa allekirjoitettuaan tietoisen suostumuslomakkeen ja jatkaa KSX01-TCRT-infuusiota vähintään 6 kuukauden ajan. Tällaisten koehenkilöiden tulee myös tarkkailla HBV-DNA:han ja hepatiitti B:hen liittyvien antigeenien vasta-aineita 28. päivänä ja jokaisella seurantakäynnillä.
4. Aiemmin sydäninfarkti, sydämen ohitusleikkaus, epästabiili angina pectoris, hoitoa vaativa aktiivinen eteisvärinä, oireinen sinusbradykardia (syke <50 lyöntiä/min) tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus 6 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista.
5. Sydämeen tai suuriin verisuoniin tunkeutuvat kasvainvauriot. Potilaalla on pysyvä perkutaaninen nefrostomia, katetrointi, sappitiehyt ja muut pysyvät putket, paitsi ne, jotka tutkijoiden mielestä voidaan poistaa ennen tippuria.

7) Primaarinen immuunipuutos. 8) HIV-positiivinen; Aktiivinen HBV- tai HCV-infektio. 9) Saatu allogeenisen kantasolusiirron 6 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista.

10) Ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista vastaanotettiin CAR T-soluhoitoa tai muuta muuntogeenistä T-soluhoitoa kuin tämä tutkimustekniikka.

11) Tunnetut allergiat dimetyylisulfoksidille (DMSO) tai muille soluvalmisteen komponenteille ja mahdollisille hoidon aikana käytettäville terapeuttisille lääkkeille (kuten syklofosfamidille, fludarabiinille ja tolumabille).

12) Aiemmin autoimmuunisairauksia, lukuun ottamatta seuraavia:

- Kilpirauhasen vajaatoiminta ja vakaan kilpirauhashormonikorvaushoidon käyttö;

-Potilaalla on hallittavissa oleva tyypin 1 diabetes 13) Potilaan sairaus tai tila johtaa siihen, että hän ei ymmärrä, osallistu ja/tai ei noudata tätä tutkimussuunnitelmaa.

14) Mikä tahansa muu sairaus, jonka tutkijat uskovat heikentävän potilaan sietokykyä hoito-ohjelmalle tai lisäävän merkittävästi komplikaatioiden riskiä.

15) Tunnettu alkoholin, psykotrooppisten aineiden väärinkäyttö tai huumeiden käyttö. 16) sinulla on selkeä historia neurologisista tai mielenterveyshäiriöistä, kuten epilepsia, dementia, skitsofrenia jne.

17) Tutkijoiden arvion mukaan koehenkilöiden taustalla oleva tila voi lisätä heidän riskiään saada tutkittavaa lääkehoitoa tai aiheuttaa sekaannusta mahdollisten toksisten reaktioiden ja haittatapahtumien tulkinnassa.

Muut tutkijat uskovat, että tähän tutkimukseen ei ole sopivaa osallistua.

• Seulontajakso 2 – poissulkemiskriteerit

Koehenkilöille, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, ei saa suorittaa perifeeristen monosyyttien keräämistä:

1. Ennen monoterapiaa potilaan kasvainten vastainen hoito ei ollut täysin eluoitunut (2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi):

   -Lukuun ottamatta seuraavia tilanteita: Gonadotropiinin (GnRH) agonistit tai antagonistit, joita käytetään eturauhassyövän hoitoon Hormonikorvaushoito tai suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet.

2. Tunnetut primaariset keskushermoston (CNS) pahanlaatuiset kasvaimet tai oireiset keskushermoston etäpesäkkeet.

   Jos potilaalla on diagnosoitu keskushermostosairaus ja hän täyttää seuraavat ehdot päätutkijan suostumuksella, sitä ei pidetä poissulkemisena:

   • Keskushermoston ulkopuolella on mitattavissa olevia tai arvioitavissa olevia vaurioita;
   • Ei historiaa kallonsisäistä tai selkäytimen verenvuotoa;
   • Meneillään olevaa tai suunnitteilla olevaa kortikosteroidihoitoa ei tarvita 14 päivää ennen ilmoittautumista;
   • Vakaiden antikonvulsanttiannosten saaminen;
   • Stereotaktista sädehoitoa tai kokoaivojen sädehoitoa ei saatu 14 päivää ennen ilmoittautumista.
3. Naiset raskauden tai imetyksen aikana.

4. Saat tai suunnittelet saavansa systeemistä kortikosteroidihoitoa (>5 mg prednisonia tai vastaavaa hoitolääkettä päivässä) tai immunosuppressiivisia lääkkeitä 7 päivän sisällä ennen monoterapiaa, lukuun ottamatta seuraavia:

   • Nenänsisäinen, inhalaatio, paikalliset steroidit tai paikallinen anto (kuten nivelensisäinen injektio);
   • Systeemisten steroidien fysiologiset annokset vaihtoehtoisena hoitona (kuten fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöissä);
   • Steroideja käytetään profylaktisina lääkkeinä yliherkkyysreaktioihin (kuten tietokonetomografia [CT] profylaktisiin lääkkeisiin).
5. Ensimmäinen sekunti pakotettu uloshengitystilavuus (FEV1) / pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) <70 % keuhkojen toimintatutkimuksen aikana viittaa epänormaaliin keuhkojen toimintaan.
6. Tutkijoiden arvion mukaan koehenkilöiden taustalla oleva tila voi lisätä heidän riskiään saada tutkittavaa lääkehoitoa tai aiheuttaa sekaannusta mahdollisten toksisten reaktioiden ja haittatapahtumien tulkinnassa.
7. Vakavia infektioita esiintyy 2 viikon sisällä ennen yksittäistä keräystä. Suuri leikkaus (lukuun ottamatta diagnostista leikkausta) tehdään 4 viikon sisällä ennen yksittäistä keräystä tai sen odotetaan tehtävän tutkimusjakson aikana. Koehenkilöt voidaan ottaa mukaan suunniteltuihin tai meneillään oleviin pieniin kirurgisiin toimenpiteisiin, kuten laskimokanavien perustamiseen.