진행성 자궁경부암에서의 Dostarlimab과 Cobolimab

포함 기준 코호트 A 및 B:

• 참가자는 모든 조직학을 포함하여 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 자궁경부암종을 가지고 있어야 합니다.
• 모든 환자는 RECIST 1.1에 정의된 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다. 적어도 한 차원(기록할 가장 긴 직경)에서 정확하게 측정할 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의됩니다. CT, MRI 또는 ​​임상 검사에 의한 캘리퍼 측정으로 측정할 때 각 병변은 10mm 이상이어야 합니다. 또는 흉부 X-레이로 측정 시 >20 mm. CT 또는 MRI로 측정할 때 림프절은 단축에서 15mm 이상이어야 합니다. 방사선학적 평가는 등록 시작 전 30일 이내에 이루어져야 합니다.
• 18세 이상. 18세 미만 참가자의 dostarlimab 또는 cobolimab 사용에 대한 불충분한 용량 또는 부작용 데이터가 있기 때문에 어린이는 연구에서 제외됩니다. 자궁경부암은 소아 인구에서는 드뭅니다.
• ECOG 활동 상태 0, 1 또는 2.
• 암 조직의 최소 2개의 FFPE(포르말린 고정 파라핀 내장) 블록 또는 최소 1개의 FFPE 블록 및 최소 3개의 염색되지 않은 5미크론 슬라이드, 또는 원래 수술이나 생검 또는 생검에서 얻은 염색되지 않은 5미크론 슬라이드 최소 1개의 가용성 재발성 질병의.

• 참가자는 아래 정의된 대로 적절한 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 절대 호중구 수 ≥1,500/mcL
  • 혈소판 ≥100,000/mcL
  • 헤모글로빈 ≥ 9g/dL
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN) 또는 직접 빌리루빈 ≤ 1.0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 제도적 ULN(간 전이가 없는 경우), 이 경우 간 전이가 있는 경우 ≤ 5.0 x ULN이어야 합니다.
  • 크레아티닌 ≤ 1.5 x 기관 ULN 또는 사구체 여과율(GFR) ≥50mL/분/1.73 m2 낮은 신장 기능 값(30mL/min/1.73 이상)에서 안전한 사용을 뒷받침하는 데이터가 없는 경우 m2(부록 B 참조).
  • PT 또는 PTT가 항응고제의 의도된 사용 범위 내에 있는 한 환자가 항응고제 치료를 받지 않는 한 INR 또는 PT ≤ 1.5 x ULN.
  • aPTT ≤ 1.5 x ULN, 환자가 항응고제 치료를 받고 있지 않는 한 PT 또는 PTT가 항응고제 사용 목적의 치료 범위 내에 있는 경우.
• C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 참가자는 치료를 받고 완치되어야 합니다(지속적인 바이러스 반응을 통해). 현재 치료를 받고 있는 HCV 감염 참가자의 경우, HCV 바이러스 양이 감지되지 않는 경우 자격이 있습니다.
• 치료된 뇌 전이가 있는 참가자는 중추신경계(CNS) 중심 치료 후 최소 4주 동안 추적 뇌 영상에서 진행의 증거가 보이지 않는 경우 자격이 있습니다.
• 도스타리맙과 코볼리맙은 임신과 모유수유에 알려지지 않은 영향과 기형 발생 가능성이 있으므로 참가자는 임신 중이거나 모유 수유 중이 아니어야 합니다. 가임기 여성은 외과적 불임(예: 양측 난관 결찰, 양측 난소 절제술 또는 완전 자궁절제술) 또는 폐경 후(다른 의학적 원인 없이 월경이 없는 12개월 이상으로 정의됨)가 아닌 여성으로 정의됩니다. 혈청 임신 검사(가임 여성의 경우)는 선별검사 시(연구 치료 시작 후 72시간 이내) 음성이어야 합니다.
• 도스타리맙과 코볼리맙이 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유와 면역조절제는 기형을 유발하는 것으로 알려져 있으므로, 가임 여성은 연구 시작 전과 연구 참여 기간 동안 매우 효과적인 피임법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 마지막 치료 후 도스타리맙과 코볼리맙을 투여한 후 최소 250일. 연구에 참여하는 여성의 남성 파트너도 도스타리맙과 코볼리맙의 마지막 치료 투여 후 최소 160일 동안 피임에 동의해야 합니다. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신했다고 의심되는 경우, 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
• 이전 치료의 독성(탈모증 및 감각 신경병증 제외)은 개정된 NCI 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 버전 5에 따라 1등급 이하로 해결되어야 합니다.
• 서면 동의서에 대한 이해 능력과 서명 의지.

코호트 A에 특정한 포함 기준:

-이전 치료:

• 환자는 백금 기반 치료를 받아야 합니다. 1차 방사선과 함께 투여된 모든 백금 기반 화학요법(단일 제제 또는 모든 백금 이중제)은 이전 요법으로 계산됩니다.
• 환자는 PD-1/PD-L1 경로를 표적으로 하는 어떤 종류의 약물도 투여받은 적이 없어야 합니다.
• 환자는 TIM3 경로를 표적으로 하는 어떤 종류의 약물도 투여받은 적이 없어야 합니다.

코호트 B에 특정한 포함 기준:

• PD-L1 CPS ≥ 1%(IHC 기준)

• 이전 치료:

  • 환자는 이전에 백금 기반 치료를 받은 적이 있어야 합니다. 1차 방사선과 함께 투여된 모든 백금 기반 화학요법(단일 제제 또는 모든 백금 이중제)은 이전 요법으로 계산됩니다.
  • 환자는 이전에 베바시주맙 유무에 관계없이 백금 기반 화학요법과 1차 요법으로 펨브롤리주맙을 투여받았을 수 있으며 치료 18주 동안 진행되지 않았거나 1차 요법에서 진행되지 않은 후속 요법으로 펨브롤리주맙을 투여받은 환자일 수 있습니다. 18주 치료. 진행은 치료하는 종양 전문의가 치료에 변화가 필요하다고 간주하는 방사선학적 변화로 정의됩니다. 의사 진행은 일반적으로 치료 첫 2개월 이내에 발생하므로 설명되며, 첫 18주 이내에 발생하는 후속 영상에서 의사 진행으로 검증됩니다.
  • 환자는 TIM3 경로를 표적으로 하는 어떤 종류의 약물도 투여받은 적이 없어야 합니다.

제외 기준 코호트 A:

• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 4주(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 이내에 화학요법 또는 방사선요법을 받은 참가자.
• 기타 조사요원을 받고 있는 참가자.
• 환자는 활성 중추신경계 전이 및/또는 암종성 수막염이 있는 것으로 알려져 있습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 환자는 임상적으로 안정적이고, 치료 후 최소 4주 동안 반복 영상 촬영에서 새로운 뇌 전이 또는 확대된 뇌 전이의 증거가 없고, 연구 치료제 투여 3일 전에 스테로이드를 중단한 경우 참여할 수 있습니다. 이 정의에 따른 안정적인 뇌 전이는 연구 치료제의 첫 번째 투여 전에 확립되어야 합니다.
• Dostarlimab 또는 cobolimab과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물로 인한 알레르기 반응의 병력. 단클론항체에 대한 심각한 과민반응이 알려져 있습니다(등급 >=3, NCI CTCAE 5.0).
• 항CTLA4, TIM3 길항제 또는 면역관문억제제를 표적으로 하는 기타 시험약제 치료 이력이 있는 참가자
• 이전에 항PD-1 또는 항PD-L1 치료를 받은 적이 있는 참가자
• 간질성 폐질환의 병력
• 면역자극제 투여 시 악화될 수 있는 활동성 자가면역 질환. 면역억제 치료가 필요하지 않은 제1형 당뇨병, 건선, 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능항진증 환자가 적합합니다.
• 다음 기준을 충족하지 않는 것으로 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS): a. HIV 감염이 있는 피험자는 연구 약물 투여 4주 이내에 HIV RNA가 검출되지 않는 경우 자격이 있습니다. b. 연구 등록 전 지난 12개월 이내에 기회 감염을 정의하는 후천성 면역결핍 증후군이 없고, c. 연구 등록 전 최소 4주 동안 항레트로바이러스 치료를 받고 있습니다.
• 환자는 알려진 활동성 B형 간염(예: B형 간염 표면 항원 반응성) 또는 C형 간염(예: 양성 C형 간염 항체 및 C형 간염 바이러스 리보핵산 정성이 검출됨) 또는 알려진 활동성 간경변증을 앓고 있습니다. 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 참가자의 경우, 필요한 경우 억제 요법에서 HBV 바이러스 수치가 검출되지 않아야 합니다.
• 코르티코스테로이드로 호르몬 대체가 필요한 피험자는 스테로이드가 호르몬 대체를 위해서만 투여되고 1일당 프레드니손 <=5 mg 또는 5 mg 등가 용량으로 투여되는 경우 적격합니다.
• 진행 중이거나 활동성인 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 현재 질병.

• 이 제외 기준에 대한 다음 예외를 제외하고 등록 전 7일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용하고 있는 경우:

  • 비강 내, 흡입형, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사);
  • 5 mg/day 프레드니손 또는 이와 동등한 용량을 초과하지 않는 생리학적 용량;
  • 과민반응에 대한 전처치 시 스테로이드(예: CT 스캔 전처치)
• 연구 시작 전 4주 이내에 장 폐쇄에 대한 임상적 또는 방사선학적 증거, 등록 전 마지막 4주 동안 조절되지 않는 설사, 또는 염증성 장 질환의 병력과 같은 심각한 위장 상태.
• 도스타리맙 및 코볼리맙 초회 접종 후 4주 이내 및 시험 중에는 불활화백신 투여를 제외하고 생백신 접종을 금지한다.
• 참가자는 본 연구에 참여하는 동안 천연 허브 제품이나 기타 "민간 요법"을 사용할 수 없습니다. 약초에는 세인트 존스 워트(St. John's Wort), 카바(Kava), 마황, 은행나무 빌로바, 디히드로에피안드로스테론(DHEA), 요힘베, 쏘팔메토 및 인삼이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.
• 동종 줄기세포 이식을 포함한 이전 장기 이식.
• 도스타리맙과 코볼리맙은 기형 유발 또는 낙태 효과 가능성이 있는 면역조절제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 산모에게 도스타리맙과 코볼리맙을 투여한 후 수유 중인 영아에게 부작용에 대한 알려진 바는 없지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 도스타리맙과 코볼리맙으로 치료를 받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• 다른 악성 종양의 병력이 있는 개인은 다음 상황을 제외하고는 부적격입니다. 연구 등록 전 최소 5년 동안 질병이 없었거나 연구자가 해당 악성 종양의 재발 위험이 낮은 것으로 간주하는 개인. 다음과 같은 암을 앓고 있는 개인은 지난 5년 이내에 진단 및 치료를 받은 경우 자격이 있습니다: 상피내 유방암 및 피부 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종

제외 기준 코호트 B:

• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 4주(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 이내에 화학요법 또는 방사선요법을 받은 참가자.
• 기타 조사요원을 받고 있는 참가자.
• 환자는 활성 중추신경계 전이 및/또는 암종성 수막염이 있는 것으로 알려져 있습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 환자는 임상적으로 안정적이고, 치료 후 최소 4주 동안 반복 영상 촬영에서 새로운 뇌 전이 또는 확대된 뇌 전이의 증거가 없고, 연구 치료제 투여 3일 전에 스테로이드를 중단한 경우 참여할 수 있습니다. 이 정의에 따른 안정적인 뇌 전이는 연구 치료제의 첫 번째 투여 전에 확립되어야 합니다.
• Dostarlimab 또는 cobolimab과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물로 인한 알레르기 반응의 병력. 단클론항체에 대한 심각한 과민반응이 알려져 있습니다(등급 >=3, NCI CTCAE 5.0).
• 항CTLA4, TIM3 길항제 또는 면역관문억제제를 표적으로 하는 기타 시험약제 치료 이력이 있는 참가자
• 3.3.3의 기준을 충족하는 참가자를 제외하고 이전에 항PD-1 또는 항PD-L1 치료를 받은 참가자, 환자는 이전에 베바시주맙 유무에 관계없이 백금 기반 화학요법과 함께 1차 요법으로 펨브롤리주맙을 투여받았을 수 있으며 치료 첫 18주 동안 진행되지 않았거나 후속 요법으로 펨브롤리주맙을 투여받았지만 진행되지 않은 환자 치료 첫 18주 동안. 진행은 치료하는 종양 전문의가 치료에 변화가 필요하다고 간주하는 방사선학적 변화로 정의됩니다.
• 이전에 pembrolizumab을 투여받았으며 전신 스테로이드, 용량 유지 또는 중단이 필요한 면역 관련 부작용이 발생한 참가자
• 간질성 폐질환의 병력
• 면역자극제 투여 시 악화될 수 있는 활동성 자가면역 질환. 면역억제 치료가 필요하지 않은 제1형 당뇨병, 건선, 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능항진증 환자가 적합합니다.
• 다음 기준을 충족하지 않는 것으로 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS): a. HIV 감염이 있는 피험자는 연구 약물 투여 4주 이내에 HIV RNA가 검출되지 않는 경우 자격이 있습니다. b. 연구 등록 전 지난 12개월 이내에 기회 감염을 정의하는 후천성 면역결핍 증후군이 없고 c. 연구 등록 전 최소 4주 동안 항레트로바이러스 치료를 받고 있습니다.
• 환자는 알려진 활동성 B형 간염(예: B형 간염 표면 항원 반응성) 또는 C형 간염(예: 양성 C형 간염 항체 및 C형 간염 바이러스 리보핵산 정성이 검출됨) 또는 알려진 활동성 간경변증을 앓고 있습니다. 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 참가자의 경우, 필요한 경우 억제 요법에서 HBV 바이러스 수치가 검출되지 않아야 합니다.
• 코르티코스테로이드로 호르몬 대체가 필요한 피험자는 스테로이드가 호르몬 대체를 위해서만 투여되고 1일당 프레드니손 <=5 mg 또는 5 mg 등가 용량으로 투여되는 경우 적격합니다.
• 진행 중이거나 활동성인 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환.

• 이 제외 기준에 대한 다음 예외를 제외하고 등록 전 7일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용하고 있는 경우:

  • 비강 내, 흡입형, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사);
  • 5 mg/day 프레드니손 또는 이와 동등한 용량을 초과하지 않는 생리학적 용량;
  • 과민반응에 대한 전처치용 스테로이드(예: CT 스캔 전처치)
• 연구 시작 전 4주 이내에 장 폐쇄에 대한 임상적 또는 방사선학적 증거, 등록 전 마지막 4주 동안 조절되지 않는 설사, 또는 염증성 장 질환의 병력과 같은 심각한 위장 상태.
• 도스타리맙 및 코볼리맙 초회 접종 후 4주 이내 및 시험 중에는 불활화백신 투여를 제외하고 생백신 접종을 금지한다.
• 참가자는 본 연구에 참여하는 동안 천연 허브 제품이나 기타 "민간 요법"을 사용할 수 없습니다. 약초에는 세인트 존스 워트(St. John's Wort), 카바(Kava), 마황, 은행나무 빌로바, 디히드로에피안드로스테론(DHEA), 요힘베, 쏘팔메토 및 인삼이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.
• 동종 줄기세포 이식을 포함한 이전 장기 이식.
• 도스타리맙과 코볼리맙은 기형 유발 또는 낙태 효과 가능성이 있는 면역조절제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 산모에게 도스타리맙과 코볼리맙을 투여한 후 수유 중인 영아에게 부작용에 대한 알려진 바는 없지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 도스타리맙과 코볼리맙으로 치료를 받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• 다른 악성 종양의 병력이 있는 개인은 다음 상황을 제외하고는 부적격입니다. 연구 등록 전 최소 5년 동안 질병이 없었거나 연구자가 해당 악성 종양의 재발 위험이 낮은 것으로 간주하는 개인. 다음과 같은 암을 앓고 있는 개인은 지난 5년 이내에 진단 및 치료를 받은 경우 자격이 있습니다: 상피내 유방암 및 피부 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종