Dostarlimab et Cobolimab dans le cancer du col de l'utérus avancé

Critères d'inclusion Cohortes A et B :

• Les participants doivent avoir un carcinome cervical confirmé histologiquement ou cytologiquement, toutes histologies incluses.
• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1. tel que défini comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer). Chaque lésion doit être > 10 mm lorsqu'elle est mesurée par tomodensitométrie, IRM ou mesure au pied à coulisse par examen clinique ; ou > 20 mm lorsqu'il est mesuré par radiographie pulmonaire. Les ganglions lymphatiques doivent être > 15 mm dans l'axe court lorsqu'ils sont mesurés par tomodensitométrie ou IRM. L'évaluation radiologique doit avoir lieu dans les 30 jours précédant le début de l'inscription.
• Âge de 18 ans ou plus. En raison de données insuffisantes sur la posologie ou les événements indésirables sur l'utilisation du dostarlimab ou du cobolimab chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de l'étude. Le cancer du col de l'utérus est rare dans la population pédiatrique.
• Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2.
• Disponibilité d'au moins deux blocs de tissu cancéreux fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) OU au moins 1 bloc FFPE ET au moins 3 lames non colorées de 5 microns, OU au moins 1 lame non colorée de 5 microns provenant d'une intervention chirurgicale ou d'une biopsie originale ou d'une biopsie de maladie récurrente.

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) OU bilirubine directe ≤ 1,0 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institutionnel sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5,0 x LSN
  • créatinine ≤ 1,5 x LSN institutionnelle OU Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥50 mL/min/1,73 m2, sauf s'il existe des données soutenant une utilisation sûre à des valeurs de fonction rénale inférieures, pas inférieures à 30 ml/min/1,73. m2 (voir annexe B).
  • INR ou PT ≤ 1,5 x LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
  • aPTT ≤ 1,5 x LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants.
• Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris (via une réponse virologique soutenue). Pour les participants infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale VHC indétectable.
• Les participants présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi au moins 4 semaines après la thérapie dirigée par le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression.
• Les participantes ne doivent pas être enceintes ou allaiter étant donné que le dostarlimab et le cobolimab ont des effets inconnus sur la grossesse et l'allaitement et un potentiel de tératogenèse. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c.-à-d. ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) ou postménopausées (définies comme >= 12 mois sans règles sans autre cause médicale). Le test de grossesse sérique (pour les femmes en âge de procréer) doit être négatif lors du dépistage (dans les 72 heures suivant le début du traitement à l'étude).
• Les effets du dostarlimab et du cobolimab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents immunomodulateurs sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception très efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant d'entrer dans l'étude et pendant toute la durée de leur participation à l'étude. au moins 250 jours après la dernière administration de traitement dostarlimab et cobolimab. Les partenaires masculins d'une femme participant à l'étude doivent également accepter une contraception pendant au moins 160 jours après la dernière administration de dostarlimab et de cobolimab. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les toxicités d'un traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie sensorielle) doivent être résolues à un grade ≤ 1 selon les critères révisés de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) version 5 du NCI.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'inclusion spécifiques à la cohorte A :

-Thérapie préalable :

• Les patients doivent avoir reçu un traitement à base de platine ; toute chimiothérapie à base de platine (monoagent ou tout doublet de platine) administrée en conjonction avec une radiothérapie primaire sera comptée comme un régime antérieur.
• Les patients ne doivent PAS avoir reçu de classe de médicaments ciblés sur la voie PD-1/PD-L1.
• Les patients ne doivent avoir reçu aucune classe de médicaments ciblant la voie TIM3

Critères d'inclusion spécifiques à la cohorte B :

• PD-L1 CPS ≥ 1 % par IHC

• Thérapie antérieure :

  • Les patients doivent avoir reçu au préalable un traitement à base de platine. Toute chimiothérapie à base de platine (monoagent ou tout doublet de platine) administrée en conjonction avec une radiothérapie primaire sera comptée comme un régime antérieur.
  • Les patients peuvent avoir déjà reçu du pembrolizumab soit comme traitement de première intention en association avec une chimiothérapie à base de platine avec ou sans bevacizumab et n'avoir pas progressé au cours des 18 semaines de traitement OU les patients ayant reçu du pembrolizumab comme traitement ultérieur et qui n'ont pas progressé au cours de la première intention. 18 semaines de thérapie. La progression est définie comme un changement radiologique qui, selon l'oncologue traitant, nécessite un changement de traitement. La pseudo-progression serait prise en compte car elle se produit généralement au cours des 2 premiers mois de traitement et lors d'une imagerie ultérieure qui se produirait au cours des 18 premières semaines serait validée comme pseudo-progression.
  • Les patients ne doivent avoir reçu aucune classe de médicaments ciblant la voie TIM3

Critères d'exclusion Cohorte A :

• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant la première dose du médicament à l'étude.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Le patient présente des métastases actives du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient cliniquement stables, qu'ils ne présentent aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion lors d'une imagerie répétée au moins 4 semaines après le traitement et ne prennent plus de stéroïdes 3 jours avant l'administration du traitement à l'étude. Des métastases cérébrales stables selon cette définition doivent être établies avant la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au dostarlimab ou au cobolimab. Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (Grade >=3, NCI CTCAE 5.0).
• Participants ayant des antécédents de traitement anti-CTLA4, antagoniste de TIM3 ou autres agents expérimentaux ciblant les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire
• Participants ayant déjà reçu un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulateur. Les patients atteints de diabète de type I, de psoriasis, d'hypo- ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), qui ne répond pas aux critères suivants : a. le sujet infecté par le VIH est éligible si l'ARN du VIH est indétectable dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude, b. absence de syndrome d'immunodéficience acquise définissant des infections opportunistes au cours des 12 derniers mois précédant l'inscription à l'étude, et c. est sous traitement antirétroviral pendant au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude.
• Le patient a une hépatite B active connue (par exemple, réaction à l'antigène de surface de l'hépatite B) ou une hépatite C (par exemple, des anticorps anti-hépatite C positifs et un acide ribonucléique qualitatif du virus de l'hépatite C sont détectés) ou une cirrhose hépatique active connue. Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement pour le remplacement hormonal et à des doses de <= 5 mg ou 5 mg d'équivalent prednisone par jour.
• Maladie actuelle non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant l'inscription avec les exceptions suivantes à ce critère d'exclusion :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par ex. injection intra-articulaire);
  • à des doses physiologiques ne dépassant pas 5 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
  • Stéroïdes en prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Conditions gastro-intestinales graves telles que signes cliniques ou radiographiques d'occlusion intestinale dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude, diarrhée incontrôlée au cours des 4 dernières semaines précédant l'inscription ou antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin.
• La vaccination vivante dans les 4 semaines suivant la première dose de dostarlimab et de cobolimab et pendant l'essai est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés.
• Les participants ne peuvent pas utiliser de produits naturels à base de plantes ou d'autres « remèdes populaires » pendant leur participation à cette étude. Les médicaments à base de plantes comprennent, sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra, le ginkgo biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la transplantation allogénique de cellules souches.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le dostarlimab et le cobolimab sont des agents immunomodulateurs susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par dostarlimab et cobolimab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par dostarlimab et cobolimab.
• Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : les personnes qui sont indemnes de maladie depuis au moins 5 ans avant l'inscription à l'étude ou si elles sont considérées par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette tumeur maligne. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles sont diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : cancer du sein in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.

Critères d'exclusion Cohorte B :

• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant la première dose du médicament à l'étude.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Le patient présente des métastases actives du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient cliniquement stables, qu'ils ne présentent aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion lors d'une imagerie répétée au moins 4 semaines après le traitement et ne prennent plus de stéroïdes 3 jours avant l'administration du traitement à l'étude. Des métastases cérébrales stables selon cette définition doivent être établies avant la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au dostarlimab ou au cobolimab. Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (Grade >=3, NCI CTCAE 5.0).
• Participants ayant des antécédents de traitement anti-CTLA4, antagoniste de TIM3 ou autres agents expérimentaux ciblant les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire
• Les participants ayant déjà reçu un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1, à l'exception de ceux qui répondent aux critères de 3.3.3, les patients peuvent avoir déjà reçu du pembrolizumab soit comme traitement de première intention en association avec une chimiothérapie à base de platine avec ou sans bevacizumab et n'ont pas progressé au cours des 18 premières semaines de traitement OU les patients qui ont reçu du pembrolizumab comme traitement ultérieur et qui n'ont pas progressé au cours des 18 premières semaines de traitement. La progression est définie comme un changement radiologique qui, selon l'oncologue traitant, nécessite un changement de traitement.
• Participants ayant déjà reçu du pembrolizumab et ayant développé des événements indésirables d'origine immunitaire nécessitant des stéroïdes systémiques, un maintien de la dose ou un arrêt.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulateur. Les patients atteints de diabète de type I, de psoriasis, d'hypo- ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), qui ne répond pas aux critères suivants : a. le sujet infecté par le VIH est éligible si l'ARN du VIH est indétectable dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude, b. aucun syndrome d'immunodéficience acquise définissant des infections opportunistes au cours des 12 derniers mois précédant l'inscription à l'étude et c. est sous traitement antirétroviral pendant au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude.
• Le patient a une hépatite B active connue (par exemple, réaction à l'antigène de surface de l'hépatite B) ou une hépatite C (par exemple, des anticorps anti-hépatite C positifs et un acide ribonucléique qualitatif du virus de l'hépatite C sont détectés) ou une cirrhose hépatique active connue. Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement pour le remplacement hormonal et à des doses de <= 5 mg ou 5 mg d'équivalent prednisone par jour.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant l'inscription avec les exceptions suivantes à ce critère d'exclusion :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par ex. injection intra-articulaire);
  • à des doses physiologiques ne dépassant pas 5 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Conditions gastro-intestinales graves telles que signes cliniques ou radiographiques d'occlusion intestinale dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude, diarrhée incontrôlée au cours des 4 dernières semaines précédant l'inscription ou antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin.
• La vaccination vivante dans les 4 semaines suivant la première dose de dostarlimab et de cobolimab et pendant l'essai est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés.
• Les participants ne peuvent pas utiliser de produits naturels à base de plantes ou d'autres « remèdes populaires » pendant leur participation à cette étude. Les médicaments à base de plantes comprennent, sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra, le ginkgo biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la transplantation allogénique de cellules souches.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le dostarlimab et le cobolimab sont des agents immunomodulateurs susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par dostarlimab et cobolimab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par dostarlimab et cobolimab.
• Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : les personnes qui sont indemnes de maladie depuis au moins 5 ans avant l'inscription à l'étude ou si elles sont considérées par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette tumeur maligne. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles sont diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : cancer du sein in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.