Dostarlimab und Cobolimab bei fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs

Einschlusskriterien Kohorten A & B:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Zervixkarzinom haben, einschließlich aller Histologien.
• Alle Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben. definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss größer als 10 mm sein, wenn sie mittels CT, MRT oder einer Dickenmessung bei einer klinischen Untersuchung gemessen wird. oder > 20 mm, gemessen im Röntgenthorax. Lymphknoten müssen bei der Messung mittels CT oder MRT > 15 mm in der kurzen Achse sein. Die radiologische Untersuchung sollte innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Einschreibung erfolgen.
• Alter von 18 oder mehr Jahren. Da für die Anwendung von Dostarlimab oder Cobolimab bei Teilnehmern unter 18 Jahren keine ausreichenden Daten zu Dosierung oder unerwünschten Ereignissen vorliegen, sind Kinder von der Studie ausgeschlossen. Gebärmutterhalskrebs ist in der pädiatrischen Bevölkerung selten.
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2.
• Verfügbarkeit von mindestens zwei formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Blöcken von Krebsgewebe ODER mindestens 1 FFPE-Block UND mindestens 3 ungefärbten 5-Mikron-Objektträgern ODER mindestens 1 ungefärbten 5-Mikron-Objektträgern aus der ursprünglichen Operation oder Biopsie oder aus einer Biopsie einer wiederkehrenden Erkrankung.

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/mcL
  • Blutplättchen ≥100.000/mcL
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ 1,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x institutioneller ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall müssen sie ≤ 5,0 x ULN sein
  • Kreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN ODER Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten belegen, nicht weniger als 30 ml/min/1,73 m2 (siehe Anhang B).
  • INR oder PT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
• Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein (durch anhaltende virologische Reaktion). Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns mindestens 4 Wochen nach der auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt.
• Die Teilnehmer dürfen nicht schwanger sein oder stillen, da Dostarlimab und Cobolimab unbekannte Auswirkungen auf Schwangerschaft und Stillzeit sowie das Potenzial für Teratogenese haben. Frauen im gebärfähigen Alter werden als Frauen definiert, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal sind (definiert als >= 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache). Der Serumschwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) muss beim Screening negativ ausfallen (innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Studienbehandlung).
• Die Auswirkungen von Dostarlimab und Cobolimab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil immunmodulatorische Wirkstoffe bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen mindestens 250 Tage nach der letzten Behandlung mit Dostarlimab und Cobolimab. Männliche Partner einer an der Studie teilnehmenden Frau müssen außerdem einer Empfängnisverhütung für mindestens 160 Tage nach der letzten Behandlung mit Dostarlimab und Cobolimab zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Toxizitäten einer vorherigen Therapie (mit Ausnahme von Alopezie und sensorischer Neuropathie) sollten gemäß den überarbeiteten NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5, auf ≤ Grad 1 geklärt werden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Einschlusskriterien speziell für Kohorte A:

-Vorherige Therapie:

• Die Patienten müssen eine platinbasierte Therapie erhalten haben; Jede Chemotherapie auf Platinbasis (Einzelwirkstoff oder Platindublette), die in Verbindung mit der Primärbestrahlung verabreicht wird, wird als vorherige Therapie gezählt.
• Die Patienten dürfen KEINE Arzneimittelklasse erhalten haben, die auf den PD-1/PD-L1-Signalweg abzielt
• Die Patienten dürfen KEINE Arzneimittelklasse erhalten haben, die auf den TIM3-Signalweg abzielt

Einschlusskriterien speziell für Kohorte B:

• PD-L1-CPS ≥ 1 % laut IHC

• Vorherige Therapie:

  • Die Patienten müssen zuvor eine platinbasierte Therapie erhalten haben. Jede Chemotherapie auf Platinbasis (Einzelwirkstoff oder Platindublette), die in Verbindung mit der Primärbestrahlung verabreicht wird, wird als vorherige Therapie gezählt.
  • Patienten haben möglicherweise zuvor Pembrolizumab entweder als Erstlinientherapie in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab erhalten und haben in den 18 Wochen der Therapie keine Fortschritte gemacht ODER Patienten, die Pembrolizumab als Folgetherapie erhalten haben und in der ersten Therapie keine Fortschritte gemacht haben 18 Wochen Therapie. Unter Progression versteht man eine radiologische Veränderung, die nach Ansicht des behandelnden Onkologen eine Änderung der Therapie erfordert. Eine Pseudoprogression würde berücksichtigt, da sie typischerweise innerhalb der ersten 2 Monate der Behandlung auftritt, und bei einer anschließenden Bildgebung, die innerhalb der ersten 18 Wochen auftreten würde, würde sie als Pseudoprogression validiert werden.
  • Die Patienten dürfen KEINE Arzneimittelklasse erhalten haben, die auf den TIM3-Signalweg abzielt

Ausschlusskriterien Kohorte A:

• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
• Bei dem Patienten sind aktive Metastasen im Zentralnervensystem und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie klinisch stabil sind, bei wiederholten Bildgebungsuntersuchungen mindestens 4 Wochen nach der Behandlung keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen aufweisen und 3 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments keine Steroide mehr einnehmen. Stabile Hirnmetastasen im Sinne dieser Definition sollten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung festgestellt werden.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Dostarlimab oder Cobolimab zurückzuführen sind. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad >=3, NCI CTCAE 5,0).
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Behandlung mit Anti-CTLA4, TIM3-Antagonisten oder anderen Prüfpräparaten, die auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren abzielen
• Teilnehmer, die zuvor eine Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie erhalten hatten
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich bei Einnahme eines immunstimulierenden Mittels verschlimmern kann. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Diabetes Typ I, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen.
• Bekanntes humanes Immunschwächevirus (HIV) oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), das die folgenden Kriterien nicht erfüllt: a. Subjekt mit HIV-Infektion ist teilnahmeberechtigt, wenn innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments keine HIV-RNA nachweisbar ist, b. Fehlen eines erworbenen Immunschwächesyndroms, das opportunistische Infektionen definiert, innerhalb der letzten 12 Monate vor Studieneinschreibung und c. sich vor Studieneinschluss mindestens 4 Wochen lang einer antiretroviralen Therapie unterzieht.
• Der Patient hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. positiver Hepatitis-C-Antikörper und Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure werden qualitativ nachgewiesen) oder eine bekannte aktive Leberzirrhose. Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
• Personen, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind berechtigt, wenn die Steroide nur zum Hormonersatz und in Dosen von <= 5 mg oder 5 mg äquivalentem Prednison pro Tag verabreicht werden.
• Unkontrollierte aktuelle Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung mit den folgenden Ausnahmen von diesem Ausschlusskriterium:

  • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion);
  • in physiologischen Dosen, die 5 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent nicht überschreiten;
  • Steroide bei Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans)
• Schwere Magen-Darm-Erkrankungen wie klinische oder radiologische Anzeichen eines Darmverschlusses innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn, unkontrollierter Durchfall in den letzten 4 Wochen vor der Aufnahme oder entzündliche Darmerkrankungen in der Vorgeschichte.
• Lebendimpfungen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis von Dostarlimab und Cobolimab und während der Studie sind verboten, mit Ausnahme der Verabreichung inaktivierter Impfstoffe.
• Den Teilnehmern ist es nicht gestattet, während der Teilnahme an dieser Studie natürliche Kräuterprodukte oder andere „Volksheilmittel“ zu verwenden. Zu den pflanzlichen Arzneimitteln gehören unter anderem Johanniskraut, Kava, Ephedra, Ginkgo biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng.
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Dostarlimab und Cobolimab immunmodulatorische Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Dostarlimab und Cobolimab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Dostarlimab und Cobolimab behandelt wird.
• Personen, bei denen in der Vorgeschichte eine andere bösartige Erkrankung aufgetreten ist, sind außer unter den folgenden Umständen nicht teilnahmeberechtigt: Personen, die vor der Einschreibung in die Studie mindestens fünf Jahre lang krankheitsfrei waren oder bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten dieser bösartigen Erkrankung besteht. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit den folgenden Krebsarten, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Brustkrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut

Ausschlusskriterien Kohorte B:

• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
• Bei dem Patienten sind aktive Metastasen im Zentralnervensystem und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie klinisch stabil sind, bei wiederholten Bildgebungsuntersuchungen mindestens 4 Wochen nach der Behandlung keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen aufweisen und 3 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments keine Steroide mehr einnehmen. Stabile Hirnmetastasen im Sinne dieser Definition sollten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung festgestellt werden.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Dostarlimab oder Cobolimab zurückzuführen sind. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad >=3, NCI CTCAE 5,0).
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Behandlung mit Anti-CTLA4, TIM3-Antagonisten oder anderen Prüfpräparaten, die auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren abzielen
• Teilnehmer, die zuvor eine Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie erhalten hatten, mit Ausnahme derjenigen, die die Kriterien für 3.3.3 erfüllen, Patienten haben möglicherweise zuvor Pembrolizumab entweder als Erstlinientherapie in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab erhalten und haben in den ersten 18 Wochen der Therapie keine Fortschritte gemacht ODER Patienten, die Pembrolizumab als Folgetherapie erhalten haben und bei denen keine Fortschritte aufgetreten sind in den ersten 18 Wochen der Therapie. Unter Progression versteht man eine radiologische Veränderung, die nach Ansicht des behandelnden Onkologen eine Änderung der Therapie erfordert.
• Teilnehmer, die zuvor Pembrolizumab erhalten hatten und immunbedingte unerwünschte Ereignisse entwickelten, die systemische Steroide, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen erforderten
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich bei Einnahme eines immunstimulierenden Mittels verschlimmern kann. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Diabetes Typ I, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen.
• Bekanntes humanes Immunschwächevirus (HIV) oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), das die folgenden Kriterien nicht erfüllt: a. Subjekt mit HIV-Infektion ist teilnahmeberechtigt, wenn innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments keine HIV-RNA nachweisbar ist, b. kein erworbenes Immunschwächesyndrom, das opportunistische Infektionen definiert, innerhalb der letzten 12 Monate vor Studieneinschreibung und c. sich vor Studieneinschluss mindestens 4 Wochen lang einer antiretroviralen Therapie unterzieht.
• Der Patient hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. positiver Hepatitis-C-Antikörper und Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure werden qualitativ nachgewiesen) oder eine bekannte aktive Leberzirrhose. Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
• Personen, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind berechtigt, wenn die Steroide nur zum Hormonersatz und in Dosen von <= 5 mg oder 5 mg äquivalentem Prednison pro Tag verabreicht werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung mit den folgenden Ausnahmen von diesem Ausschlusskriterium:

  • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion);
  • in physiologischen Dosen, die 5 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent nicht überschreiten;
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)
• Schwere Magen-Darm-Erkrankungen wie klinische oder radiologische Anzeichen eines Darmverschlusses innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn, unkontrollierter Durchfall in den letzten 4 Wochen vor der Aufnahme oder entzündliche Darmerkrankungen in der Vorgeschichte.
• Lebendimpfungen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis von Dostarlimab und Cobolimab und während der Studie sind verboten, mit Ausnahme der Verabreichung inaktivierter Impfstoffe.
• Den Teilnehmern ist es nicht gestattet, während der Teilnahme an dieser Studie natürliche Kräuterprodukte oder andere „Volksheilmittel“ zu verwenden. Zu den pflanzlichen Arzneimitteln gehören unter anderem Johanniskraut, Kava, Ephedra, Ginkgo biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng.
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Dostarlimab und Cobolimab immunmodulatorische Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Dostarlimab und Cobolimab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Dostarlimab und Cobolimab behandelt wird.
• Personen, bei denen in der Vorgeschichte eine andere bösartige Erkrankung aufgetreten ist, sind außer unter den folgenden Umständen nicht teilnahmeberechtigt: Personen, die vor der Einschreibung in die Studie mindestens fünf Jahre lang krankheitsfrei waren oder bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten dieser bösartigen Erkrankung besteht. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit den folgenden Krebsarten, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Brustkrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut