Dostarlimab e Cobolimab nel cancro cervicale avanzato

Criteri di inclusione Coorti A e B:

• I partecipanti devono avere un carcinoma cervicale confermato istologicamente o citologicamente, tutte le istologie incluse.
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile come definito da RECIST 1.1. come definito come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare). Ciascuna lesione deve essere > 10 mm se misurata mediante TC, RM o misurazione con calibro mediante esame clinico; o >20 mm se misurato mediante radiografia del torace. I linfonodi devono essere > 15 mm nell'asse corto quando misurati mediante TC o RM. La valutazione radiologica dovrebbe avvenire entro 30 giorni prima dell'inizio dell'arruolamento.
• Età maggiore di 18 anni. Poiché non sono disponibili dati sufficienti sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di dostarlimab o cobolimab nei partecipanti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono stati esclusi dallo studio. Il cancro della cervice è raro nella popolazione pediatrica.
• Stato delle prestazioni ECOG 0, 1 o 2.
• Disponibilità di almeno due blocchi di tessuto tumorale fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) O almeno 1 blocco FFPE E almeno 3 vetrini da 5 micron non colorati, O almeno 1 vetrino da 5 micron non colorato da un intervento chirurgico originale o da una biopsia o da una biopsia di malattia ricorrente.

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
  • piastrine ≥100.000/μL
  • emoglobina ≥ 9 g/dl
  • bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) OPPURE bilirubina diretta ≤ 1,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5,0 x ULN
  • creatinina ≤ 1,5 x ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 a meno che non esistano dati a supporto di un utilizzo sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m2 (vedi Appendice B).
  • INR o PT ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non riceva una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati (tramite una risposta virologica sostenuta). I partecipanti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile.
• I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up almeno 4 settimane dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione.
• Le partecipanti non devono essere incinte o in fase di allattamento poiché dostarlimab e cobolimab hanno effetti sconosciuti durante la gravidanza e l'allattamento al seno e un potenziale di teratogenesi. Le donne in età fertile sono definite come coloro che non sono chirurgicamente sterili (ad esempio, legatura tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in post-menopausa (definita come >= 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa). Il test di gravidanza sul siero (per le donne in età fertile) deve risultare negativo allo screening (entro 72 ore dall'inizio del trattamento in studio).
• Gli effetti di dostarlimab e cobolimab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti immunomodulatori sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un contraccettivo altamente efficace (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio e almeno 250 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento dostarlimab e cobolimab. Anche i partner maschi di una donna partecipante allo studio devono accettare la contraccezione per almeno 160 giorni dopo l’ultima somministrazione del trattamento con dostarlimab e cobolimab. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre partecipa a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• Le tossicità della terapia precedente (ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia sensoriale) devono essere risolte a ≤ grado 1 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) versione 5 revisionati dell'NCI.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di inclusione specifici della coorte A:

-Terapia precedente:

• I pazienti devono aver ricevuto una terapia a base di platino; qualsiasi chemioterapia a base di platino (singolo agente o qualsiasi doppietta di platino) somministrata insieme alla radioterapia primaria verrà conteggiata come regime precedente.
• I pazienti NON devono aver ricevuto alcuna classe di farmaci mirati al percorso PD-1/PD-L1
• I pazienti NON devono aver ricevuto alcuna classe di farmaci mirati al percorso TIM3

Criteri di inclusione specifici per la coorte B:

• PD-L1 CPS ≥ 1% secondo l'IHC

• Terapia precedente:

  • I pazienti devono aver ricevuto in precedenza una terapia a base di platino. Qualsiasi chemioterapia a base di platino (singolo agente o qualsiasi doppietta di platino) somministrata insieme alla radioterapia primaria verrà conteggiata come regime precedente.
  • I pazienti potrebbero aver ricevuto in precedenza pembrolizumab come terapia di prima linea in combinazione con chemioterapia a base di platino con o senza bevacizumab e non hanno mostrato progressione nelle 18 settimane di terapia OPPURE pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab come linea terapeutica successiva che non hanno mostrato progressione nella prima linea 18 settimane di terapia. La progressione è definita come un cambiamento radiologico che, secondo l'oncologo curante, necessita di un cambiamento nella terapia. La pseudo-progressione verrebbe presa in considerazione poiché si verifica tipicamente entro i primi 2 mesi di trattamento e le successive immagini che si verificherebbero entro le prime 18 settimane verrebbero convalidate come pseudo-progressione.
  • I pazienti NON devono aver ricevuto alcuna classe di farmaci mirati al percorso TIM3

Criteri di esclusione Coorte A:

• Partecipanti che hanno subito chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima della prima dose del farmaco in studio.
• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Il paziente presenta metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano clinicamente stabili, non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite nell'imaging ripetuto almeno 4 settimane dopo il trattamento e abbiano sospeso gli steroidi 3 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio. Metastasi cerebrali stabili secondo questa definizione dovrebbero essere stabilite prima della prima dose del trattamento in studio.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a dostarlimab o cobolimab. Reazioni di ipersensibilità gravi note agli anticorpi monoclonali (grado >= 3, NCI CTCAE 5.0).
• Partecipanti con una storia di trattamento anti-CTLA4, antagonista TIM3 o altri agenti sperimentali che colpiscono gli inibitori del checkpoint immunitario
• Partecipanti che avevano ricevuto in precedenza una terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1
• Storia di malattia polmonare interstiziale
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare durante la somministrazione di un agente immunostimolante. Sono idonei i pazienti con diabete di tipo I, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non necessitano di trattamento immunosoppressivo.
• Virus noto dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), che non soddisfa i seguenti criteri: a. il soggetto con infezione da HIV è idoneo se l'HIV RNA non è rilevabile entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco in studio, b. assenza di sindrome da immunodeficienza acquisita che definisca infezioni opportunistiche negli ultimi 12 mesi prima dell'arruolamento nello studio, e c. è in terapia antiretrovirale per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• Il paziente ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B reattivo) o epatite C (ad esempio, anticorpi dell'epatite C positivi e acido ribonucleico del virus dell'epatite C qualitativo rilevato) o cirrosi epatica attiva nota. Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata.
• I soggetti che necessitano di terapia ormonale sostitutiva con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi vengono somministrati solo per la sostituzione ormonale e a dosi <= 5 mg o 5 mg di prednisone equivalente al giorno.
• Malattia attuale non controllata, inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 7 giorni prima dell'arruolamento con le seguenti eccezioni a questo criterio di esclusione:

  • Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare);
  • a dosi fisiologiche non superare i 5 mg/die di prednisone o equivalente;
  • Steroidi in premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Gravi condizioni gastrointestinali come evidenza clinica o radiografica di ostruzione intestinale nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio, diarrea incontrollata nelle ultime 4 settimane prima dell'arruolamento o storia di malattia infiammatoria intestinale.
• La vaccinazione con vivo entro 4 settimane dalla prima dose di dostarlimab e cobolimab e durante il periodo di sperimentazione è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
• I partecipanti non possono utilizzare prodotti erboristici naturali o altri "rimedi popolari" durante la partecipazione a questo studio. I farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a erba di San Giovanni, Kava, efedra, ginkgo biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng.
• Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.
• Le donne incinte sono state escluse da questo studio perché dostarlimab e cobolimab sono agenti immunomodulatori con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con dostarlimab e cobolimab, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con dostarlimab e cobolimab.
• Gli individui con una storia di tumore maligno diverso non sono idonei, ad eccezione delle seguenti circostanze: individui che sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni prima dell'arruolamento nello studio o se sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono idonei se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: cancro al seno in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle

Criteri di esclusione Coorte B:

• Partecipanti che hanno subito chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima della prima dose del farmaco in studio.
• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Il paziente presenta metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano clinicamente stabili, non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite nell'imaging ripetuto almeno 4 settimane dopo il trattamento e abbiano sospeso gli steroidi 3 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio. Metastasi cerebrali stabili secondo questa definizione dovrebbero essere stabilite prima della prima dose del trattamento in studio.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a dostarlimab o cobolimab. Reazioni di ipersensibilità gravi note agli anticorpi monoclonali (grado >= 3, NCI CTCAE 5.0).
• Partecipanti con una storia di trattamento anti-CTLA4, antagonista TIM3 o altri agenti sperimentali che colpiscono gli inibitori del checkpoint immunitario
• Partecipanti che avevano avuto una precedente terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1, ad eccezione di quelli che soddisfano i criteri per 3.3.3, i pazienti potrebbero aver ricevuto in precedenza pembrolizumab come terapia di prima linea in combinazione con chemioterapia a base di platino con o senza bevacizumab e non hanno registrato progressi nelle prime 18 settimane di terapia OPPURE pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab come linea terapeutica successiva e che non hanno registrato progressi nelle prime 18 settimane di terapia. La progressione è definita come un cambiamento radiologico che, secondo l'oncologo curante, necessita di un cambiamento nella terapia.
• Partecipanti che avevano ricevuto in precedenza pembrolizumab e avevano sviluppato eventi avversi immuno-correlati che richiedevano steroidi sistemici, mantenimento della dose o interruzione
• Storia di malattia polmonare interstiziale
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare durante la somministrazione di un agente immunostimolante. Sono idonei i pazienti con diabete di tipo I, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non necessitano di trattamento immunosoppressivo.
• Virus noto dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), che non soddisfa i seguenti criteri: a. il soggetto con infezione da HIV è idoneo se l'HIV RNA non è rilevabile entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco in studio, b. nessuna sindrome da immunodeficienza acquisita che definisca infezioni opportunistiche negli ultimi 12 mesi prima dell'arruolamento nello studio e c. è in terapia antiretrovirale per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• Il paziente ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B reattivo) o epatite C (ad esempio, anticorpi dell'epatite C positivi e acido ribonucleico del virus dell'epatite C qualitativo rilevato) o cirrosi epatica attiva nota. Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata.
• I soggetti che necessitano di terapia ormonale sostitutiva con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi vengono somministrati solo per la sostituzione ormonale e a dosi <= 5 mg o 5 mg di prednisone equivalente al giorno.
• Malattia intercorrente incontrollata, incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 7 giorni prima dell'arruolamento con le seguenti eccezioni a questo criterio di esclusione:

  • Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare);
  • a dosi fisiologiche non superare i 5 mg/die di prednisone o equivalente;
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Gravi condizioni gastrointestinali come evidenza clinica o radiografica di ostruzione intestinale nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio, diarrea incontrollata nelle ultime 4 settimane prima dell'arruolamento o storia di malattia infiammatoria intestinale.
• La vaccinazione con vivo entro 4 settimane dalla prima dose di dostarlimab e cobolimab e durante il periodo di sperimentazione è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
• I partecipanti non possono utilizzare prodotti erboristici naturali o altri "rimedi popolari" durante la partecipazione a questo studio. I farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a erba di San Giovanni, Kava, efedra, ginkgo biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng.
• Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.
• Le donne incinte sono state escluse da questo studio perché dostarlimab e cobolimab sono agenti immunomodulatori con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con dostarlimab e cobolimab, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con dostarlimab e cobolimab.
• Gli individui con una storia di tumore maligno diverso non sono idonei, ad eccezione delle seguenti circostanze: individui che sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni prima dell'arruolamento nello studio o se sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono idonei se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: cancro al seno in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle