Dostarlimab a Cobolimab u pokročilého karcinomu děložního čípku

Kohorty A a B kritérií pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom děložního hrdla, včetně všech histologií.
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1. jak je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán). Každá léze musí být >10 mm při měření pomocí CT, MRI nebo posuvného měřítka při klinickém vyšetření; nebo >20 mm při měření rentgenem hrudníku. Lymfatické uzliny musí být >15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI. Radiologické vyšetření by mělo proběhnout do 30 dnů před zahájením registrace.
• Věk 18 nebo více let. Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici dostatečné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití dostarlimabu nebo cobolimabu u účastníků <18 let, jsou děti ze studie vyloučeny. Karcinom děložního čípku je v dětské populaci vzácný.
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
• Dostupnost alespoň dvou bloků nádorové tkáně zalitých v parafínu (FFPE) NEBO alespoň 1 blok FFPE A alespoň 3 nebarvená 5mikronová sklíčka, NEBO alespoň 1 nebarvená 5mikronová sklíčka z původní operace nebo biopsie nebo z biopsie recidivujícím onemocněním.

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ 1,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5,0 × ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN NEBO Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2, pokud neexistují údaje podporující bezpečné použití při nižších hodnotách funkce ledvin, ne nižších než 30 ml/min/1,73 m2 (viz příloha B).
  • INR nebo PT ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni (prostřednictvím trvalé virologické odpovědi). Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku alespoň 4 týdny po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese.
• Účastnice nesmějí být těhotné nebo kojit, protože dostarlimab a cobolimab mají neznámé účinky na těhotenství a kojení a potenciál pro teratogenezi. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální tubární ligace, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definované jako >= 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny). Sérový těhotenský test (u žen ve fertilním věku) musí být při screeningu negativní (do 72 hodin od zahájení studijní léčby).
• Účinky dostarlimabu a kobolimabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že imunomodulační látky jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a alespoň 250 dnů po posledním podání léčby dostarlimab a cobolimab. Mužští partneři ženy účastnící se studie také musí souhlasit s antikoncepcí po dobu nejméně 160 dnů po posledním podání dostarlimabu a cobolimabu. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Toxicita předchozí terapie (kromě alopecie a senzorické neuropatie) by měla být vyřešena na ≤ 1. stupeň podle revidovaných obecných terminologických kritérií NCI pro nežádoucí příhody (CTCAE) verze 5.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria zahrnutí specifická pro kohortu A:

- předchozí terapie:

• Pacienti musí podstoupit léčbu na bázi platiny; jakákoli chemoterapie na bázi platiny (samostatná látka nebo jakýkoli platinový dublet) podávaná ve spojení s primárním zářením bude považována za předchozí režim.
• Pacienti NESMÍ dostávat žádnou třídu léků cílených na dráhu PD-1/PD-L1
• Pacienti NESMÍ dostávat žádnou třídu léků zaměřených na dráhu TIM3

Kritéria zahrnutí specifická pro kohortu B:

• PD-L1 CPS ≥ 1 % pomocí IHC

• Předchozí terapie:

  • Pacienti musí mít předchozí léčbu na bázi platiny. Jakákoli chemoterapie na bázi platiny (samostatná látka nebo jakýkoli platinový dublet) podávaná ve spojení s primárním ozařováním bude považována za předchozí režim.
  • Pacienti mohli dříve dostávat pembrolizumab buď jako terapii první volby v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny s bevacizumabem nebo bez něj a neprogredovali během 18 týdnů léčby NEBO pacienti, kteří dostávali pembrolizumab jako následnou linii terapie, u kterých nedošlo k progresi v první linii 18 týdnů terapie. Progrese je definována jako radiologická změna, o které se ošetřující onkolog domnívá, že potřebuje změnu terapie. Pseudoprogrese by byla zohledněna tak, jak k ní obvykle dochází během prvních 2 měsíců léčby, a na následném zobrazení, ke kterému by došlo během prvních 18 týdnů, by byla validována jako pseudoprogrese.
  • Pacienti NESMÍ dostávat žádnou třídu léků zaměřených na dráhu TIM3

Kohorta A kritérií vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před první dávkou studovaného léku.
• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Pacient má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz při opakovaném zobrazení alespoň 4 týdny po léčbě a 3 dny před podáním studované léčby nemají steroidy. Stabilní mozkové metastázy podle této definice by měly být stanoveny před první dávkou studijní léčby.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako dostarlimab nebo cobolimab. Známé závažné hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň >=3, NCI CTCAE 5,0).
• Účastníci s anamnézou léčby anti-CTLA4, antagonistou TIM3 nebo jinými zkoumanými látkami, které se zaměřují na inhibitory imunitního kontrolního bodu
• Účastníci, kteří měli předchozí terapii anti-PD-1 nebo anti-PD-L1
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS), který nesplňuje následující kritéria: a. subjekt s infekcí HIV je způsobilý, pokud není detekovatelná HIV RNA do 4 týdnů od podání studovaného léku, b. nepřítomnost syndromu získané imunodeficience definujícího oportunní infekce během posledních 12 měsíců před zařazením do studie a c. je na antiretrovirové léčbě po dobu alespoň 4 týdnů před zařazením do studie.
• Pacient má známou aktivní hepatitidu B (např. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo hepatitidu C (např. jsou detekovány pozitivní protilátky proti hepatitidě C a kvalitativní ribonukleová kyselina viru hepatitidy C) nebo známou aktivní cirhózu jater. U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze pro hormonální substituci a v dávkách <=5 mg nebo 5 mg ekvivalentu prednisonu denně.
• Nekontrolované současné onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 7 dnů před zařazením do studie s následujícími výjimkami z tohoto vylučovacího kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
  • ve fyziologických dávkách nepřesahujících 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
  • Steroidy při premedikaci hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Závažné gastrointestinální stavy, jako je klinický nebo rentgenový průkaz střevní obstrukce během 4 týdnů před vstupem do studie, nekontrolovaný průjem během posledních 4 týdnů před zařazením do studie nebo anamnéza zánětlivého onemocnění střev.
• Živá vakcinace do 4 týdnů od první dávky dostarlimabu a cobolimabu a během studie je zakázána s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín.
• Účastníci nesmějí během účasti na této studii používat přírodní bylinné produkty ani jiné „lidové prostředky“. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra, ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen.
• Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože dostarlimab a cobolimab jsou imunomodulační látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky dostarlimabem a cobolimabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena dostarlimabem a cobolimabem.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností: jedinci, kteří byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let před zařazením do studie, nebo pokud jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina prsu in situ a bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže

Kohorta B kritérií vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před první dávkou studovaného léku.
• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Pacient má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz při opakovaném zobrazení alespoň 4 týdny po léčbě a 3 dny před podáním studované léčby nemají steroidy. Stabilní mozkové metastázy podle této definice by měly být stanoveny před první dávkou studijní léčby.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako dostarlimab nebo cobolimab. Známé závažné hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň >=3, NCI CTCAE 5,0).
• Účastníci s anamnézou léčby anti-CTLA4, antagonistou TIM3 nebo jinými zkoumanými látkami, které se zaměřují na inhibitory imunitního kontrolního bodu
• Účastníci, kteří měli předchozí terapii anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, s výjimkou těch, kteří splňují kritéria pro 3.3.3, pacienti mohli dříve dostávat pembrolizumab buď jako terapii první volby v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny s bevacizumabem nebo bez něj a neprogredovali během prvních 18 týdnů léčby NEBO pacienti, kteří dostávali pembrolizumab jako následnou linii terapie au kterých nedošlo k progresi v prvních 18 týdnech terapie. Progrese je definována jako radiologická změna, o které se ošetřující onkolog domnívá, že potřebuje změnu terapie.
• Účastníci, kteří dříve dostávali pembrolizumab a vyvinuly se u nich imunitně podmíněné nežádoucí účinky vyžadující systémové steroidy, pozdržení dávky nebo přerušení léčby
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS), který nesplňuje následující kritéria: a. subjekt s infekcí HIV je způsobilý, pokud není detekovatelná HIV RNA do 4 týdnů od podání studovaného léku, b. žádný syndrom získané imunodeficience definující oportunní infekce během posledních 12 měsíců před zařazením do studie a c. je na antiretrovirové léčbě po dobu alespoň 4 týdnů před zařazením do studie.
• Pacient má známou aktivní hepatitidu B (např. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo hepatitidu C (např. jsou detekovány pozitivní protilátky proti hepatitidě C a kvalitativní ribonukleová kyselina viru hepatitidy C) nebo známou aktivní cirhózu jater. U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze pro hormonální substituci a v dávkách <=5 mg nebo 5 mg ekvivalentu prednisonu denně.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 7 dnů před zařazením do studie s následujícími výjimkami z tohoto vylučovacího kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
  • ve fyziologických dávkách nepřesahujících 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Závažné gastrointestinální stavy, jako je klinický nebo rentgenový průkaz střevní obstrukce během 4 týdnů před vstupem do studie, nekontrolovaný průjem během posledních 4 týdnů před zařazením do studie nebo anamnéza zánětlivého onemocnění střev.
• Živá vakcinace do 4 týdnů od první dávky dostarlimabu a cobolimabu a během studie je zakázána s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín.
• Účastníci nesmějí během účasti na této studii používat přírodní bylinné produkty ani jiné „lidové prostředky“. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra, ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen.
• Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože dostarlimab a cobolimab jsou imunomodulační látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky dostarlimabem a cobolimabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena dostarlimabem a cobolimabem.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností: jedinci, kteří byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let před zařazením do studie, nebo pokud jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina prsu in situ a bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže