Dostarlimab en Cobolimab bij gevorderde baarmoederhalskanker

Inclusiecriteria Cohorten A & B:

• Deelnemers moeten een histologisch of cytologisch bevestigd baarmoederhalscarcinoom hebben, inclusief alle histologieën.
• Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd in RECIST 1.1. zoals gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste diameter die moet worden geregistreerd). Elke laesie moet >10 mm zijn wanneer gemeten met CT, MRI of meting met een schuifmaat door middel van een klinisch onderzoek; of >20 mm gemeten via röntgenfoto van de thorax. Lymfeklieren moeten zich >15 mm in de korte as bevinden wanneer gemeten met CT of MRI. Radiologische evaluatie moet plaatsvinden binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de inschrijving.
• Leeftijd van 18 jaar of ouder. Omdat er onvoldoende gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van dostarlimab of cobolimab bij deelnemers <18 jaar, worden kinderen uitgesloten van het onderzoek. Baarmoederhalskanker komt zelden voor bij pediatrische patiënten.
• ECOG-prestatiestatus 0, 1 of 2.
• Beschikbaarheid van ten minste twee in formaline gefixeerde paraffine ingebedde (FFPE) blokken kankerweefsel OF ten minste 1 FFPE-blok EN ten minste 3 ongekleurde objectglaasjes van 5 micron, OF ten minste 1 ongekleurde objectglaasjes van 5 micron afkomstig van een oorspronkelijke operatie of biopsie of van een biopsie van een terugkerende ziekte.

• Deelnemers moeten over een adequate orgaan- en beenmergfunctie beschikken, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcL
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine ≤ 1,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x institutionele ULN, tenzij er levermetastasen aanwezig zijn; in dat geval moeten deze ≤ 5,0 x ULN zijn
  • creatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN OF Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2 tenzij er gegevens bestaan ​​die veilig gebruik ondersteunen bij lagere nierfunctiewaarden, niet lager dan 30 ml/min/1,73 m2 (zie bijlage B).
  • INR of PT ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt.
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of PTT binnen het therapeutische bereik ligt van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen (via aanhoudende virologische respons). Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen minimaal 4 weken na centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont.
• Deelnemers mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven, aangezien dostarlimab en cobolimab onbekende effecten hebben tijdens de zwangerschap en borstvoeding en de mogelijkheid van teratogenese. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale afbinden van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als >= 12 maanden zonder menstruatie zonder een alternatieve medische oorzaak). Serumzwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) moet negatief zijn bij screening (binnen 72 uur na aanvang van de onderzoeksbehandeling).
• De effecten van dostarlimab en cobolimab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat immunomodulerende middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende de duur van de deelname aan de studie, en ten minste 250 dagen na de laatste behandeling, toediening van dostarlimab en cobolimab. Mannelijke partners van een vrouw die aan het onderzoek deelneemt, moeten ook akkoord gaan met anticonceptie gedurende ten minste 160 dagen na de laatste behandeling met dostarlimab en cobolimab. Mocht een vrouw tijdens haar deelname aan dit onderzoek zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is, dan dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Toxiciteiten van eerdere therapie (met uitzondering van alopecia en sensorische neuropathie) moeten worden opgelost tot ≤ graad 1 volgens de herziene NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Inclusiecriteria specifiek voor cohort A:

- Voorafgaande therapie:

• Patiënten moeten een op platina gebaseerde therapie hebben gekregen; elke op platina gebaseerde chemotherapie (monotherapie of een platina-doublet) die samen met primaire bestraling wordt toegediend, wordt als een eerder behandelregime geteld.
• Patiënten mogen GEEN enkele klasse geneesmiddelen hebben gekregen die gericht zijn op de PD-1/PD-L1-route
• Patiënten mogen GEEN enkele klasse geneesmiddelen hebben gekregen die zich richten op de TIM3-route

Inclusiecriteria specifiek voor cohort B:

• PD-L1 CPS ≥ 1% door IHC

• Voorafgaande therapie:

  • Patiënten moeten eerder een op platina gebaseerde therapie hebben gekregen. Elke op platina gebaseerde chemotherapie (monotherapie of een platina-doublet) die samen met primaire bestraling wordt toegediend, wordt als een eerder behandelregime geteld.
  • Het kan zijn dat patiënten eerder pembrolizumab hebben gekregen als eerstelijnsbehandeling in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie met of zonder bevacizumab en dat er geen progressie is opgetreden in de 18 weken van de behandeling OF patiënten die pembrolizumab als vervolgbehandeling hebben gekregen en bij wie geen progressie is opgetreden in de eerste 18 weken therapie. Progressie wordt gedefinieerd als een radiologische verandering die volgens de behandelend oncoloog een verandering in de therapie noodzakelijk maakt. Er zou rekening worden gehouden met pseudo-progressie omdat deze doorgaans optreedt binnen de eerste twee maanden van de behandeling, en bij daaropvolgende beeldvorming die binnen de eerste 18 weken zou optreden, zou dit worden gevalideerd als pseudo-progressie.
  • Patiënten mogen GEEN enkele klasse geneesmiddelen hebben gekregen die zich richten op de TIM3-route

Uitsluitingscriteria Cohort A:

• Deelnemers die binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie chemotherapie of radiotherapie hebben gehad.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• De patiënt heeft actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis gekend. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze klinisch stabiel zijn, geen bewijs hebben van nieuwe of groter wordende hersenmetastasen bij herhaalde beeldvorming ten minste 4 weken na de behandeling, en 3 dagen vóór de toediening van de onderzoeksbehandeling geen steroïden meer gebruiken. Volgens deze definitie moeten stabiele hersenmetastasen worden vastgesteld vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als dostarlimab of cobolimab. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad >=3, NCI CTCAE 5,0).
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van behandeling met anti-CTLA4, TIM3-antagonist of andere onderzoeksagentia die zich richten op immuuncheckpoint-remmers
• Deelnemers die eerder anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie hadden gehad
• Geschiedenis van interstitiële longziekte
• Actieve auto-immuunziekte die kan verergeren bij toediening van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, psoriasis, hypo- of hyperthyroïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
• Bekend menselijk immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), dat niet aan de volgende criteria voldoet: een persoon met een HIV-infectie komt in aanmerking als er binnen 4 weken na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel niet-detecteerbaar HIV-RNA is, b. afwezigheid van het verworven immunodeficiëntiesyndroom dat opportunistische infecties definieert in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek, en c. gedurende ten minste 4 weken antiretrovirale therapie krijgt voordat u zich inschrijft voor de studie.
• De patiënt heeft actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen-reactief) of hepatitis C (bijv. positief hepatitis C-antilichaam en hepatitis C-virusribonucleïnezuur kwalitatief gedetecteerd) of bekende actieve levercirrose. Voor deelnemers met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Proefpersonen die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend ter hormoonvervanging en in doses van <=5 mg of 5 mg equivalent prednison per dag.
• Ongecontroleerde huidige ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving, met de volgende uitzonderingen op dit uitsluitingscriterium:

  • Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie);
  • bij fysiologische doses die niet hoger zijn dan 5 mg/dag prednison of gelijkwaardig;
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan)
• Ernstige gastro-intestinale aandoeningen zoals klinisch of röntgenologisch bewijs van darmobstructie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, ongecontroleerde diarree in de laatste 4 weken voorafgaand aan deelname, of een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekten.
• Levende vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis dostarlimab en cobolimab en tijdens de proefperiode is verboden, behalve bij toediening van geïnactiveerde vaccins.
• Deelnemers mogen tijdens hun deelname aan dit onderzoek geen natuurlijke kruidenproducten of andere ‘folkremedies’ gebruiken. Kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra, ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng.
• Voorafgaande orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.
• Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat dostarlimab en cobolimab immunomodulerende middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met dostarlimab en cobolimab, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met dostarlimab en cobolimab.
• Individuen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: individuen die ten minste 5 jaar ziektevrij zijn geweest voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of als de onderzoeker van oordeel is dat zij een laag risico lopen op herhaling van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen vijf jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: borstkanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid

Uitsluitingscriteria Cohort B:

• Deelnemers die binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie chemotherapie of radiotherapie hebben gehad.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• De patiënt heeft actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis gekend. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze klinisch stabiel zijn, geen bewijs hebben van nieuwe of groter wordende hersenmetastasen bij herhaalde beeldvorming ten minste 4 weken na de behandeling, en 3 dagen vóór de toediening van de onderzoeksbehandeling geen steroïden meer gebruiken. Volgens deze definitie moeten stabiele hersenmetastasen worden vastgesteld vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als dostarlimab of cobolimab. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad >=3, NCI CTCAE 5,0).
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van behandeling met anti-CTLA4, TIM3-antagonist of andere onderzoeksagentia die zich richten op immuuncheckpoint-remmers
• Deelnemers die eerder anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie hebben gehad, behalve degenen die voldoen aan de criteria voor 3.3.3, Patiënten kunnen eerder pembrolizumab hebben gekregen als eerstelijnsbehandeling in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie met of zonder bevacizumab en er was geen progressie in de eerste 18 weken van de behandeling OF patiënten die pembrolizumab kregen als vervolgbehandeling en bij wie geen progressie was opgetreden tijdens de eerste 18 weken van de behandeling. Progressie wordt gedefinieerd als een radiologische verandering die volgens de behandelend oncoloog een verandering in de therapie noodzakelijk maakt.
• Deelnemers die eerder pembrolizumab hadden gekregen en immuungerelateerde bijwerkingen ontwikkelden waarvoor systemische steroïden, dosisbehoud of stopzetting nodig waren
• Geschiedenis van interstitiële longziekte
• Actieve auto-immuunziekte die kan verergeren bij toediening van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, psoriasis, hypo- of hyperthyroïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
• Bekend menselijk immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), dat niet aan de volgende criteria voldoet: een persoon met een HIV-infectie komt in aanmerking als er binnen 4 weken na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel niet-detecteerbaar HIV-RNA is, b. geen verworven immunodeficiëntiesyndroom dat opportunistische infecties definieert in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek, en c. gedurende ten minste 4 weken antiretrovirale therapie krijgt voordat u zich inschrijft voor de studie.
• De patiënt heeft actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen-reactief) of hepatitis C (bijv. positief hepatitis C-antilichaam en hepatitis C-virusribonucleïnezuur kwalitatief gedetecteerd) of bekende actieve levercirrose. Voor deelnemers met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Proefpersonen die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend ter hormoonvervanging en in doses van <=5 mg of 5 mg equivalent prednison per dag.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving, met de volgende uitzonderingen op dit uitsluitingscriterium:

  • Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie);
  • bij fysiologische doses die niet hoger zijn dan 5 mg/dag prednison of gelijkwaardig;
  • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan)
• Ernstige gastro-intestinale aandoeningen zoals klinisch of röntgenologisch bewijs van darmobstructie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, ongecontroleerde diarree in de laatste 4 weken voorafgaand aan deelname, of een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekten.
• Levende vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis dostarlimab en cobolimab en tijdens de proefperiode is verboden, behalve bij toediening van geïnactiveerde vaccins.
• Deelnemers mogen tijdens hun deelname aan dit onderzoek geen natuurlijke kruidenproducten of andere ‘folkremedies’ gebruiken. Kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra, ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng.
• Voorafgaande orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.
• Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat dostarlimab en cobolimab immunomodulerende middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met dostarlimab en cobolimab, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met dostarlimab en cobolimab.
• Individuen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: individuen die ten minste 5 jaar ziektevrij zijn geweest voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of als de onderzoeker van oordeel is dat zij een laag risico lopen op herhaling van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen vijf jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: borstkanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid