Достарлимаб и Коболимаб при распространенном раке шейки матки

Критерии включения Когорты A и B:

• У участников должна быть гистологически или цитологически подтвержденная карцинома шейки матки, включая все гистологические исследования.
• У всех пациентов должно быть измеримое заболевание, как это определено RECIST 1.1. определяется как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (наибольший регистрируемый диаметр). Каждое поражение должно быть >10 мм при измерении с помощью КТ, МРТ или измерения штангенциркулем при клиническом обследовании; или >20 мм при рентгенологическом исследовании грудной клетки. Лимфатические узлы должны быть >15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ. Рентгенологическое обследование должно быть проведено в течение 30 дней до начала регистрации.
• Возраст от 18 лет и старше. Поскольку при использовании достарлимаба или коболимаба у участников <18 лет недостаточно данных о дозах или побочных эффектах, дети исключены из исследования. Рак шейки матки редко встречается в педиатрической популяции.
• Состояние производительности ECOG 0, 1 или 2.
• Наличие как минимум двух блоков раковой ткани, фиксированных формалином и парафином (FFPE) ИЛИ как минимум 1 блока FFPE И как минимум 3 неокрашенных 5-микронных слайдов, ИЛИ как минимум 1 неокрашенных 5-микронных слайдов, полученных после первоначальной операции, биопсии или биопсии. рецидивирующего заболевания.

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • общий билирубин ≤ 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ 1,0 x ВГН
  • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤2,5 × ВГН учреждения, если не присутствуют метастазы в печени; в этом случае они должны быть ≤ 5,0 × ВГН
  • креатинин ≤ 1,5 x институциональная ВГН ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥50 мл/мин/1,73 м2, если не существуют данные, подтверждающие безопасное использование при более низких значениях функции почек, не ниже 30 мл/мин/1,73. м2 (см. Приложение Б).
  • МНО или ПВ ≤ 1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или ЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
  • АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Участники с историей инфекции вирусом гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться (посредством устойчивого вирусологического ответа). Участники с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Участники с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга, по крайней мере, через 4 недели после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не выявила признаков прогрессирования.
• Участники не должны быть беременными или кормить грудью, поскольку достарлимаб и коболимаб имеют неизвестные эффекты при беременности и кормлении грудью, а также потенциал тератогенеза. Женщины детородного возраста определяются как женщины, которые не являются хирургически стерильными (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или находятся в постменопаузе (определяется как >= 12 месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины). Сывороточный тест на беременность (для женщин детородного возраста) должен быть отрицательным при скрининге (в течение 72 часов после начала исследуемого лечения).
• Влияние достарлимаба и коболимаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что иммуномодулирующие средства тератогенны, женщины детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании и по крайней мере через 250 дней после последнего лечения введением достарлимаба и коболимаба. Партнерам-мужчинам женщины, участвующей в исследовании, также необходимо дать согласие на контрацепцию в течение как минимум 160 дней после последнего лечения достарлимабом и коболимабом. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Токсичность предшествующей терапии (за исключением алопеции и сенсорной нейропатии) должна быть устранена до степени ≤ 1 в соответствии с пересмотренными общими терминологическими критериями нежелательных явлений NCI (CTCAE), версия 5.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерии включения, специфичные для когорты А:

-Предварительная терапия:

• Пациенты должны были получать терапию на основе платины; любая химиотерапия на основе платины (одиночный препарат или любой дублет платины), проводимая в сочетании с первичным облучением, будет считаться предшествующей схемой.
• Пациенты НЕ должны получать какой-либо класс препаратов, воздействующих на путь PD-1/PD-L1.
• Пациенты НЕ должны получать какой-либо класс препаратов, воздействующих на путь TIM3.

Критерии включения, специфичные для когорты B:

• PD-L1 CPS ≥ 1% по ИГХ

• Предыдущая терапия:

  • Пациенты должны были ранее получать терапию на основе платины. Любая химиотерапия на основе платины (одиночный препарат или любой дублет платины), проводимая в сочетании с первичным облучением, будет считаться предшествующей схемой.
  • Пациенты могли ранее получать пембролизумаб либо в качестве терапии первой линии в сочетании с химиотерапией на основе платины с бевацизумабом или без него, и у них не наблюдалось прогресса в течение 18 недель терапии, ИЛИ пациенты, которые получали пембролизумаб в качестве последующей линии терапии, у которых не было прогресса в первой линии. 18 недель терапии. Прогрессирование определяется как радиологическое изменение, которое, по мнению лечащего онколога, требует изменения терапии. Псевдопрогрессирование следует учитывать, поскольку оно обычно происходит в течение первых 2 месяцев лечения, а при последующих изображениях, которое произойдет в течение первых 18 недель, будет подтверждено как псевдопрогрессирование.
  • Пациенты НЕ должны получать какой-либо класс препаратов, воздействующих на путь TIM3.

Критерии исключения, когорта А:

• Участники, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до приема первой дозы исследуемого лекарства.
• Участники, получающие любые другие следственные агенты.
• У пациента обнаружены активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они клинически стабильны, не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг при повторной визуализации по крайней мере через 4 недели после лечения и не принимают стероиды за 3 дня до приема исследуемого препарата. Стабильные метастазы в головной мозг согласно этому определению должны быть установлены до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с достарлимабом или коболимабом. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень >=3, NCI CTCAE 5,0).
• Участники, в анамнезе получавшие анти-CTLA4, антагонист TIM3 или другие исследуемые агенты, нацеленные на ингибиторы иммунных контрольных точек.
• Участники, ранее проходившие терапию анти-PD-1 или анти-PD-L1.
• История интерстициального заболевания легких
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. К участию допускаются пациенты с диабетом I типа, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивной терапии.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), который не соответствует следующим критериям: a. субъект с ВИЧ-инфекцией подлежит участию, если в течение 4 недель после приема исследуемого препарата не обнаруживается РНК ВИЧ, b. отсутствие синдрома приобретенного иммунодефицита, определяющего оппортунистические инфекции, в течение последних 12 месяцев до включения в исследование, и c. находится на антиретровирусной терапии в течение как минимум 4 недель до включения в исследование.
• У пациента выявлен активный гепатит В (например, реактивный поверхностный антиген гепатита В) или гепатит С (например, обнаружен положительный результат на антитела к гепатиту С и качественная рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С) или известный активный цирроз печени. Для участников с признаками хронического заражения вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие в программе, если стероиды назначаются только для заместительной гормональной терапии и в дозах <= 5 мг или эквивалента 5 мг преднизолона в день.
• Неконтролируемое текущее заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 7 дней до включения в список со следующими исключениями из этого критерия исключения:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция);
  • в физиологических дозах, не превышающих 5 мг/день, преднизолона или его эквивалента;
  • Стероиды при премедикации реакций гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)
• Тяжелые желудочно-кишечные заболевания, такие как клинические или рентгенологические признаки непроходимости кишечника в течение 4 недель до включения в исследование, неконтролируемая диарея в течение последних 4 недель до включения в исследование или воспалительное заболевание кишечника в анамнезе.
• Живая вакцинация в течение 4 недель после первой дозы достарлимаба и коболимаба и во время исследования запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Участники не могут использовать натуральные растительные продукты или другие «народные средства» во время участия в этом исследовании. Травяные препараты включают, помимо прочего, зверобой, кава, эфедру, гинкго билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень.
• Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку достарлимаб и коболимаб являются иммуномодулирующими средствами с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери достарлимабом и коболимабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится достарлимабом и коболимабом.
• Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права участвовать в программе, за исключением следующих обстоятельств: лица, у которых не было заболевания в течение как минимум 5 лет до включения в исследование или если исследователь считает, что они имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования. Право на участие в программе имеют лица со следующими видами рака, если они были диагностированы и прошли лечение в течение последних 5 лет: рак молочной железы in situ и базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома кожи.

Критерии исключения, когорта Б:

• Участники, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до приема первой дозы исследуемого лекарства.
• Участники, получающие любые другие следственные агенты.
• У пациента обнаружены активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они клинически стабильны, не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг при повторной визуализации по крайней мере через 4 недели после лечения и не принимают стероиды за 3 дня до приема исследуемого препарата. Стабильные метастазы в головной мозг согласно этому определению должны быть установлены до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с достарлимабом или коболимабом. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень >=3, NCI CTCAE 5,0).
• Участники, в анамнезе получавшие анти-CTLA4, антагонист TIM3 или другие исследуемые агенты, нацеленные на ингибиторы иммунных контрольных точек.
• Участники, которые ранее получали терапию анти-PD-1 или анти-PD-L1, за исключением тех, которые соответствуют критериям 3.3.3, пациенты могли ранее получать пембролизумаб либо в качестве терапии первой линии в сочетании с химиотерапией на основе платины с бевацизумабом или без него, и у них не было прогресса в течение первых 18 недель терапии ИЛИ пациенты, которые получали пембролизумаб в качестве последующей линии терапии и у которых не наблюдалось прогрессирования в первые 18 недель терапии. Прогрессирование определяется как радиологическое изменение, которое, по мнению лечащего онколога, требует изменения терапии.
• Участники, которые ранее получали пембролизумаб и у которых развились нежелательные явления, связанные с иммунной системой, требующие системных стероидов, удержания дозы или прекращения лечения.
• История интерстициального заболевания легких
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. К участию допускаются пациенты с диабетом I типа, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивной терапии.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), который не соответствует следующим критериям: a. субъект с ВИЧ-инфекцией подлежит участию, если в течение 4 недель после приема исследуемого препарата не обнаруживается РНК ВИЧ, b. отсутствие синдрома приобретенного иммунодефицита, определяющего оппортунистические инфекции, в течение последних 12 месяцев до включения в исследование и c. находится на антиретровирусной терапии в течение как минимум 4 недель до включения в исследование.
• У пациента выявлен активный гепатит В (например, реактивный поверхностный антиген гепатита В) или гепатит С (например, обнаружен положительный результат на антитела к гепатиту С и качественная рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С) или известный активный цирроз печени. Для участников с признаками хронического заражения вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие в программе, если стероиды назначаются только для заместительной гормональной терапии и в дозах <= 5 мг или эквивалента 5 мг преднизолона в день.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 7 дней до включения в список со следующими исключениями из этого критерия исключения:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция);
  • в физиологических дозах, не превышающих 5 мг/день, преднизолона или его эквивалента;
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)
• Тяжелые желудочно-кишечные заболевания, такие как клинические или рентгенологические признаки непроходимости кишечника в течение 4 недель до включения в исследование, неконтролируемая диарея в течение последних 4 недель до включения в исследование или воспалительное заболевание кишечника в анамнезе.
• Живая вакцинация в течение 4 недель после первой дозы достарлимаба и коболимаба и во время исследования запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Участники не могут использовать натуральные растительные продукты или другие «народные средства» во время участия в этом исследовании. Травяные препараты включают, помимо прочего, зверобой, кава, эфедру, гинкго билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень.
• Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку достарлимаб и коболимаб являются иммуномодулирующими средствами с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери достарлимабом и коболимабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится достарлимабом и коболимабом.
• Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права участвовать в программе, за исключением следующих обстоятельств: лица, у которых не было заболевания в течение как минимум 5 лет до включения в исследование или если исследователь считает, что они имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования. Право на участие в программе имеют лица со следующими видами рака, если они были диагностированы и прошли лечение в течение последних 5 лет: рак молочной железы in situ и базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома кожи.