Dostarlimab i kobolimab w zaawansowanym raku szyjki macicy

Kryteria włączenia Kohorty A i B:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka szyjki macicy, łącznie ze wszystkimi histologiami.
• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z definicją RECIST 1.1. zdefiniowany jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica, jaką należy zapisać). Każda zmiana musi mieć wielkość >10 mm mierzona za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub pomiaru suwmiarką w badaniu klinicznym; lub >20 mm w przypadku pomiaru na prześwietleniu klatki piersiowej. Węzły chłonne muszą mieć > 15 mm w osi krótkiej podczas pomiaru za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Ocena radiologiczna powinna nastąpić w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem rejestracji.
• Wiek 18 lat lub więcej. Ponieważ dostępne są niewystarczające dane dotyczące dawkowania lub działań niepożądanych stosowania dostarlimabu lub kobolimabu u uczestników w wieku <18 lat, z badania wykluczono dzieci. Rak szyjki macicy występuje rzadko w populacji pediatrycznej.
• Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2.
• Dostępność co najmniej dwóch bloczków tkanki nowotworowej utrwalonych w formalinie (FFPE) LUB co najmniej 1 bloczka FFPE ORAZ co najmniej 3 niezabarwionych szkiełek 5-mikronowych LUB co najmniej 1 niezabarwionego szkiełka 5-mikronowego z pierwotnego zabiegu chirurgicznego, biopsji lub biopsji nawracającej choroby.

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/mcL
  • płytki krwi ≥100 000/mcL
  • hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy instytucji (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ 1,0 x GGN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × GGN instytucji, chyba że występują przerzuty do wątroby – w takim przypadku muszą one wynosić ≤ 5,0 x GGN
  • kreatynina ≤ 1,5 x ULN instytucji LUB współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2 chyba, że ​​istnieją dane potwierdzające bezpieczne stosowanie przy niższych wartościach czynności nerek, nie niższych niż 30 mL/min/1,73 m2 (patrz załącznik B).
  • INR lub PT ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych.
  • aPTT ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych.
• Uczestnicy, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), musieli zostać poddani leczeniu i wyleczeniu (poprzez trwałą odpowiedź wirusologiczną). Uczestnicy z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalny poziom wirusa HCV.
• Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu przeprowadzane co najmniej 4 tygodnie po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykażą oznak progresji.
• Uczestnikom nie wolno być w ciąży ani karmić piersią, ponieważ dostarlimab i kobolimab mają nieznane skutki w czasie ciąży i karmienia piersią oraz mogą powodować teratogenezę. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajowodów lub całkowita histerektomia) lub są w okresie pomenopauzalnym (definiowanym jako >= 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej). Test ciążowy z surowicy (w przypadku kobiet w wieku rozrodczym) musi dać wynik negatywny podczas badania przesiewowego (w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia leczenia badanego).
• Nie jest znany wpływ dostarlimabu i kobolimabu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz dlatego, że wiadomo, że środki immunomodulujące mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego udziału w badaniu oraz co najmniej 250 dni po ostatnim podaniu dostarlimabu i kobolimabu. Partnerzy kobiety uczestniczącej w badaniu również muszą wyrazić zgodę na antykoncepcję przez co najmniej 160 dni po ostatnim podaniu dostarlimabu i kobolimabu. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w trakcie udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Toksyczność wcześniejszego leczenia (z wyjątkiem łysienia i neuropatii czuciowej) powinna zostać zredukowana do stopnia ≤ 1 zgodnie ze poprawioną wersją 5 wspólnych kryteriów terminologii NCI dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE).
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria włączenia specyficzne dla kohorty A:

-Wcześniejsza terapia:

• Pacjenci musieli otrzymywać terapię opartą na platynie; jakakolwiek chemioterapia oparta na związkach platyny (pojedynczy lek lub dowolny dublet platyny) podawana w połączeniu z radioterapią pierwotną będzie traktowana jako wcześniejszy schemat leczenia.
• Pacjenci NIE mogą otrzymywać żadnej klasy leków ukierunkowanych na szlak PD-1/PD-L1
• Pacjenci NIE mogą otrzymywać żadnej klasy leków działających na szlak TIM3

Kryteria włączenia specyficzne dla kohorty B:

• PD-L1 CPS ≥ 1% według IHC

• Wcześniejsza terapia:

  • Pacjenci musieli wcześniej otrzymać terapię opartą na platynie. Każda chemioterapia oparta na związkach platyny (pojedynczy lek lub dowolny dublet platyny) podawana w połączeniu z radioterapią pierwotną będzie liczona jako wcześniejszy schemat leczenia.
  • Pacjenci mogli otrzymywać wcześniej pembrolizumab jako terapię pierwszego rzutu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu i nie stwierdzono progresji w ciągu 18 tygodni leczenia LUB pacjenci, którzy otrzymali pembrolizumab jako kolejną linię leczenia, u których nie wystąpiła progresja w pierwszym 18 tygodni terapii. Progresję definiuje się jako zmianę radiologiczną, która według onkologa prowadzącego wymaga zmiany leczenia. Uznaje się, że pseudoprogresja występuje w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a późniejsze badania obrazowe, które wystąpią w ciągu pierwszych 18 tygodni, zostaną potwierdzone jako pseudoprogresja.
  • Pacjenci NIE mogą otrzymywać żadnej klasy leków działających na szlak TIM3

Kryteria wykluczenia, kohorta A:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed pierwszą dawką badanego leku.
• Uczestnicy, którzy otrzymują innych agentów badawczych.
• U pacjenta występowały aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą brać udział w badaniu, pod warunkiem, że są stabilni klinicznie, nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu w powtarzanych badaniach obrazowych co najmniej 4 tygodnie po leczeniu i nie przyjmują steroidów na 3 dni przed podaniem dawki badanego leku. Według tej definicji stabilne przerzuty do mózgu należy ustalić przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do dostarlimabu lub kobolimabu. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień >=3, NCI CTCAE 5.0).
• Uczestnicy z historią leczenia anty-CTLA4, antagonistą TIM3 lub innymi środkami badanymi, których celem są inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego
• Uczestnicy, którzy mieli wcześniej terapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1
• Historia śródmiąższowej choroby płuc
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może się pogorszyć po podaniu środka immunostymulującego. Do badania kwalifikują się pacjenci chorzy na cukrzycę typu I, łuszczycę, niedoczynność lub nadczynność tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
• Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), który nie spełnia następujących kryteriów: a. pacjent zakażony wirusem HIV kwalifikuje się, jeśli w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku nie można wykryć RNA wirusa HIV, b. brak zespołu nabytego niedoboru odporności definiującego zakażenia oportunistyczne w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed włączeniem do badania, oraz c. przyjmuje terapię przeciwretrowirusową przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.
• U pacjenta stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B reagujący) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i wykryto jakościowy kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C) lub aktywną marskość wątroby. W przypadku uczestników z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci wymagający hormonalnej terapii zastępczej kortykosteroidami kwalifikują się, jeśli steroidy podaje się wyłącznie w ramach hormonalnej terapii zastępczej i w dawkach <= 5 mg lub równoważnik 5 mg prednizonu na dzień.
• Niekontrolowana obecna choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.

• Aktualne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed włączeniem, z następującymi wyjątkami od tego kryterium wykluczenia:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe sterydy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. wstrzyknięcie dostawowe);
  • w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 5 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika;
  • Steroidy w premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Ciężkie schorzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak kliniczne lub radiograficzne objawy niedrożności jelit w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, niekontrolowana biegunka w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem lub nieswoiste zapalenie jelit w wywiadzie.
• Szczepienie żywymi organizmami w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki dostarlimabu i kobolimabu oraz w trakcie badania jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych.
• Uczestnikom nie wolno stosować naturalnych produktów ziołowych ani innych „środków ludowych” podczas udziału w tym badaniu. Leki ziołowe obejmują między innymi dziurawiec zwyczajny, kava, efedrynę, miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń.
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ dostarlimab i kobolimab są środkami immunomodulującymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki dostarlimabem i kobolimabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona dostarlimabem i kobolimabem.
• Osoby, u których w przeszłości występował inny nowotwór złośliwy, nie kwalifikują się do udziału w badaniu, z wyjątkiem następujących okoliczności: osoby, które nie chorowały przez co najmniej 5 lat przed włączeniem do badania lub jeśli badacz uzna, że ​​ryzyko nawrotu tego nowotworu jest u nich niskie. Kwalifikują się osoby cierpiące na następujące nowotwory, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak piersi in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry

Kryteria wykluczenia, kohorta B:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed pierwszą dawką badanego leku.
• Uczestnicy, którzy otrzymują innych agentów badawczych.
• U pacjenta występowały aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą brać udział w badaniu, pod warunkiem, że są stabilni klinicznie, nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu w powtarzanych badaniach obrazowych co najmniej 4 tygodnie po leczeniu i nie przyjmują steroidów na 3 dni przed podaniem dawki badanego leku. Według tej definicji stabilne przerzuty do mózgu należy ustalić przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do dostarlimabu lub kobolimabu. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień >=3, NCI CTCAE 5.0).
• Uczestnicy z historią leczenia anty-CTLA4, antagonistą TIM3 lub innymi środkami badanymi, których celem są inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego
• Uczestnicy, którzy przeszli wcześniej terapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1, z wyjątkiem tych, którzy spełniają kryteria 3.3.3, pacjenci mogli otrzymywać wcześniej pembrolizumab jako terapię pierwszego rzutu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu i nie stwierdzono progresji w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia LUB pacjenci, którzy otrzymali pembrolizumab jako kolejną linię leczenia i u których nie wystąpiła progresja w pierwszych 18 tygodniach terapii. Progresję definiuje się jako zmianę radiologiczną, która według onkologa prowadzącego wymaga zmiany leczenia.
• Uczestnicy, którzy otrzymywali wcześniej pembrolizumab i u których wystąpiły zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym, wymagające ogólnoustrojowego podania steroidów, wstrzymania dawki lub przerwania leczenia
• Historia śródmiąższowej choroby płuc
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może się pogorszyć po podaniu środka immunostymulującego. Do badania kwalifikują się pacjenci chorzy na cukrzycę typu I, łuszczycę, niedoczynność lub nadczynność tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
• Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), który nie spełnia następujących kryteriów: a. pacjent zakażony wirusem HIV kwalifikuje się, jeśli w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku nie można wykryć RNA wirusa HIV, b. brak zespołu nabytego niedoboru odporności definiującego zakażenia oportunistyczne w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed włączeniem do badania oraz c. przyjmuje terapię przeciwretrowirusową przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.
• U pacjenta stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B reagujący) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i wykryto jakościowy kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C) lub aktywną marskość wątroby. W przypadku uczestników z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci wymagający hormonalnej terapii zastępczej kortykosteroidami kwalifikują się, jeśli steroidy podaje się wyłącznie w ramach hormonalnej terapii zastępczej i w dawkach <= 5 mg lub równoważnik 5 mg prednizonu na dzień.
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.

• Aktualne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed włączeniem, z następującymi wyjątkami od tego kryterium wykluczenia:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe sterydy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. wstrzyknięcie dostawowe);
  • w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 5 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika;
  • Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Ciężkie schorzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak kliniczne lub radiograficzne objawy niedrożności jelit w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, niekontrolowana biegunka w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem lub nieswoiste zapalenie jelit w wywiadzie.
• Szczepienie żywymi organizmami w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki dostarlimabu i kobolimabu oraz w trakcie badania jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych.
• Uczestnikom nie wolno stosować naturalnych produktów ziołowych ani innych „środków ludowych” podczas udziału w tym badaniu. Leki ziołowe obejmują między innymi dziurawiec zwyczajny, kava, efedrynę, miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń.
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ dostarlimab i kobolimab są środkami immunomodulującymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki dostarlimabem i kobolimabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona dostarlimabem i kobolimabem.
• Osoby, u których w przeszłości występował inny nowotwór złośliwy, nie kwalifikują się do udziału w badaniu, z wyjątkiem następujących okoliczności: osoby, które nie chorowały przez co najmniej 5 lat przed włączeniem do badania lub jeśli badacz uzna, że ​​ryzyko nawrotu tego nowotworu jest u nich niskie. Kwalifikują się osoby cierpiące na następujące nowotwory, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak piersi in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry