Dostarlimabe e Cobolimabe no câncer cervical avançado

Critérios de inclusão Coortes A e B:

• Os participantes devem ter carcinoma cervical confirmado histologicamente ou citologicamente, incluindo todas as histologias.
• Todos os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1. definido como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (diâmetro mais longo a ser registrado). Cada lesão deve ter >10 mm quando medida por tomografia computadorizada, ressonância magnética ou medição de paquímetro por exame clínico; ou >20 mm quando medido por radiografia de tórax. Os gânglios linfáticos devem ter >15 mm no eixo curto quando medidos por tomografia computadorizada ou ressonância magnética. A avaliação radiológica deve ocorrer dentro de 30 dias antes do início da inscrição.
• Idade igual ou superior a 18 anos. Como há dados disponíveis sobre dosagem insuficiente ou eventos adversos sobre o uso de dostarlimabe ou cobolimabe em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas do estudo. O câncer cervical é raro na população pediátrica.
• Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2.
• Disponibilidade de pelo menos dois blocos de tecido cancerígeno fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) OU pelo menos 1 bloco FFPE E pelo menos 3 lâminas de 5 mícrons não coradas, OU pelo menos 1 lâmina de 5 mícrons não corada da cirurgia original ou biópsia ou de uma biópsia de doença recorrente.

• Os participantes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤ 1,0 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que devem ser ≤ 5,0 x LSN
  • creatinina ≤ 1,5 x LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) ≥50 mL/min/1,73 m2, a menos que existam dados que apoiem o uso seguro em valores mais baixos de função renal, não inferiores a 30 mL/min/1,73 m2 (ver Apêndice B).
  • INR ou PT ≤ 1,5 x LSN, a menos que o paciente receba terapia anticoagulante, desde que o PT ou o PTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
  • aPTT ≤ 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT ou o PTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
• Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados (por meio de resposta virológica sustentada). Para participantes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável.
• Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento pelo menos 4 semanas após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrarem evidência de progressão.
• As participantes não devem estar grávidas ou amamentando, pois o dostarlimabe e o cobolimabe têm efeitos desconhecidos na gravidez e na amamentação e no potencial de teratogênese. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa (definida como >= 12 meses sem menstruação sem causa médica alternativa). O teste sérico de gravidez (para mulheres com potencial para engravidar) deve ser negativo na triagem (dentro de 72 horas após o início do tratamento do estudo).
• Os efeitos do dostarlimabe e do cobolimabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes imunomoduladores são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um contraceptivo altamente eficaz (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e pelo menos 250 dias após a última administração de tratamento de dostarlimabe e cobolimabe. Os parceiros masculinos de uma mulher participante do estudo também precisam concordar com a contracepção por pelo menos 160 dias após a última administração do tratamento com dostarlimabe e cobolimabe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto participa deste estudo, ela deve informar imediatamente o seu médico assistente.
• As toxicidades da terapia anterior (exceto alopecia e neuropatia sensorial) devem ser resolvidas para ≤ grau 1 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) revisados ​​do NCI, versão 5.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de inclusão específicos para a coorte A:

-Terapia prévia:

• Os pacientes devem ter recebido terapia à base de platina; qualquer quimioterapia à base de platina (agente único ou qualquer dupleto de platina) administrada em conjunto com radiação primária será contada como um regime anterior.
• Os pacientes NÃO devem ter recebido nenhuma classe de medicamentos direcionados à via PD-1/PD-L1
• Os pacientes NÃO devem ter recebido nenhuma classe de medicamentos direcionados à via TIM3

Critérios de inclusão específicos para a Coorte B:

• PD-L1 CPS ≥ 1% por IHC

• Terapia prévia:

  • Os pacientes devem ter recebido terapia anterior à base de platina. Qualquer quimioterapia à base de platina (agente único ou qualquer dupleto de platina) administrada em conjunto com radiação primária será contada como um regime anterior.
  • Os pacientes podem ter recebido pembrolizumabe anteriormente como terapia de primeira linha em combinação com quimioterapia à base de platina com ou sem bevacizumabe e não progrediram nas 18 semanas de terapia OU pacientes que receberam pembrolizumabe como linha subsequente de terapia que não progrediram na primeira 18 semanas de terapia. A progressão é definida como uma alteração radiológica que o oncologista responsável pelo tratamento considera necessária uma mudança na terapia. A pseudoprogressão seria contabilizada, pois normalmente ocorre nos primeiros 2 meses de tratamento e nas imagens subsequentes que ocorreriam nas primeiras 18 semanas seriam validadas como pseudoprogressão.
  • Os pacientes NÃO devem ter recebido nenhuma classe de medicamentos direcionados à via TIM3

Critérios de exclusão Coorte A:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia nas 4 semanas (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C) antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Participantes que estejam recebendo quaisquer outros agentes investigacionais.
• O paciente tem metástases ativas no sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam clinicamente estáveis, não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou aumentadas em imagens repetidas pelo menos 4 semanas após o tratamento e não tenham esteróides 3 dias antes da administração do tratamento do estudo. Metástases cerebrais estáveis ​​por esta definição devem ser estabelecidas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao dostarlimabe ou cobolimabe. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (Grau >=3, NCI CTCAE 5.0).
• Participantes com histórico de tratamento anti-CTLA4, antagonista de TIM3 ou outros agentes em investigação que tenham como alvo inibidores de checkpoint imunológico
• Participantes que tiveram terapia anterior com anti-PD-1 ou anti-PD-L1
• História de doença pulmonar intersticial
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), que não atende aos seguintes critérios: a. sujeito com infecção por HIV é elegível se RNA de HIV indetectável dentro de 4 semanas após a administração do medicamento em estudo, b. ausência de síndrome de imunodeficiência adquirida definindo infecções oportunistas nos últimos 12 meses antes da inscrição no estudo, e c. está em terapia antirretroviral por pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo.
• O paciente tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B reativo) ou hepatite C (por exemplo, anticorpo da hepatite C positivo e ácido ribonucleico do vírus da hepatite C qualitativo é detectado) ou cirrose hepática ativa conhecida. Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para reposição hormonal e em doses de <= 5 mg ou 5 mg de prednisona equivalente por dia.
• Doença atual não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 7 dias anteriores à inscrição, com as seguintes exceções a este critério de exclusão:

  • Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
  • em doses fisiológicas que não excedam 5 mg/dia de prednisona ou equivalente;
  • Esteróides na pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)
• Condições gastrointestinais graves, como evidência clínica ou radiográfica de obstrução intestinal nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo, diarreia não controlada nas últimas 4 semanas antes da inscrição ou história de doença inflamatória intestinal.
• A vacinação viva dentro de 4 semanas após a primeira dose de dostarlimabe e cobolimabe e durante o ensaio é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas.
• Os participantes não podem usar produtos fitoterápicos naturais ou outros "remédios populares" enquanto participam deste estudo. Os medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a, erva de São João, Kava, éfedra, ginkgo biloba, desidroepiandrosterona (DHEA), ioimba, Saw Palmetto e ginseng.
• Transplante prévio de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque dostarlimabe e cobolimabe são agentes imunomoduladores com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com dostarlimabe e cobolimabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com dostarlimabe e cobolimabe.
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: indivíduos que estiveram livres da doença por pelo menos 5 anos antes da inscrição no estudo ou se forem considerados pelo investigador como de baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer de mama in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele

Critérios de exclusão Coorte B:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia nas 4 semanas (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C) antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Participantes que estejam recebendo quaisquer outros agentes investigacionais.
• O paciente tem metástases ativas no sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam clinicamente estáveis, não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou aumentadas em imagens repetidas pelo menos 4 semanas após o tratamento e não tenham esteróides 3 dias antes da administração do tratamento do estudo. Metástases cerebrais estáveis ​​por esta definição devem ser estabelecidas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao dostarlimabe ou cobolimabe. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (Grau >=3, NCI CTCAE 5.0).
• Participantes com histórico de tratamento anti-CTLA4, antagonista de TIM3 ou outros agentes em investigação que tenham como alvo inibidores de checkpoint imunológico
• Participantes que tiveram terapia anterior com anti-PD-1 ou anti-PD-L1, exceto aqueles que atendem aos critérios de 3.3.3, os pacientes podem ter recebido pembrolizumabe anteriormente como terapia de primeira linha em combinação com quimioterapia à base de platina com ou sem bevacizumabe e não progrediram nas primeiras 18 semanas de terapia OU pacientes que receberam pembrolizumabe como linha subsequente de terapia e que não progrediram nas primeiras 18 semanas de terapia. A progressão é definida como uma alteração radiológica que o oncologista responsável pelo tratamento considera necessária uma mudança na terapia.
• Participantes que receberam pembrolizumabe anteriormente e desenvolveram eventos adversos relacionados ao sistema imunológico que exigiram esteróides sistêmicos, suspensão da dose ou descontinuação
• História de doença pulmonar intersticial
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), que não atende aos seguintes critérios: a. sujeito com infecção por HIV é elegível se RNA de HIV indetectável dentro de 4 semanas após a administração do medicamento em estudo, b. nenhuma síndrome de imunodeficiência adquirida definindo infecções oportunistas nos últimos 12 meses antes da inscrição no estudo e c. está em terapia antirretroviral por pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo.
• O paciente tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B reativo) ou hepatite C (por exemplo, anticorpo da hepatite C positivo e ácido ribonucleico do vírus da hepatite C qualitativo é detectado) ou cirrose hepática ativa conhecida. Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para reposição hormonal e em doses de <= 5 mg ou 5 mg de prednisona equivalente por dia.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 7 dias anteriores à inscrição, com as seguintes exceções a este critério de exclusão:

  • Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
  • em doses fisiológicas que não excedam 5 mg/dia de prednisona ou equivalente;
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)
• Condições gastrointestinais graves, como evidência clínica ou radiográfica de obstrução intestinal nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo, diarreia não controlada nas últimas 4 semanas antes da inscrição ou história de doença inflamatória intestinal.
• A vacinação viva dentro de 4 semanas após a primeira dose de dostarlimabe e cobolimabe e durante o ensaio é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas.
• Os participantes não podem usar produtos fitoterápicos naturais ou outros "remédios populares" enquanto participam deste estudo. Os medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a, erva de São João, Kava, éfedra, ginkgo biloba, desidroepiandrosterona (DHEA), ioimba, Saw Palmetto e ginseng.
• Transplante prévio de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque dostarlimabe e cobolimabe são agentes imunomoduladores com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com dostarlimabe e cobolimabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com dostarlimabe e cobolimabe.
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: indivíduos que estiveram livres da doença por pelo menos 5 anos antes da inscrição no estudo ou se forem considerados pelo investigador como de baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer de mama in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele