進行子宮頸がんにおけるドスターリマブとコボリマブ

包含基準コホート A および B:

• 参加者は、すべての組織型を含め、組織学的または細胞学的に子宮頸がんが確認されている必要があります。
• すべての患者は、RECIST 1.1 で定義されている測定可能な疾患を患っていなければなりません。 少なくとも 1 つの次元 (記録される最長直径) で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。 CT、MRI、または臨床検査によるキャリパー測定で測定した場合、各病変は 10 mm 以上でなければなりません。または胸部 X 線で測定した場合は >20 mm。 CT または MRI で測定した場合、リンパ節は短軸が 15 mm 以上でなければなりません。 放射線学的評価は登録開始前 30 日以内に実施する必要があります。
• 年齢は18歳以上。 18歳未満の参加者におけるドスターリマブまたはコボリマブの使用については、用量または有害事象のデータが不十分であるため、小児は研究から除外されています。 子宮頸がんは小児ではまれです。
• ECOG パフォーマンス ステータス 0、1、または 2。
• がん組織のホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）ブロックを少なくとも 2 つ、または FFPE ブロックを少なくとも 1 つ、および未染色の 5 ミクロン スライドを少なくとも 3 枚、または元の手術または生検、または生検からの未染色の 5 ミクロン スライドを少なくとも 1 枚入手可能再発する病気のこと。

• 参加者は、以下に定義されている適切な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • 好中球絶対数 ≥1,500/mcL
  • 血小板 ≥100,000/mcL
  • ヘモグロビン ≥ 9 g/dL
  • 総ビリルビン ≤ 1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN) または 直接ビリルビン ≤ 1.0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 施設内 ULN ただし、肝転移がない場合、肝転移が存在する場合は ≤ 5.0 × ULN でなければなりません。
  • クレアチニン ≤ 1.5 x 施設内 ULN または 糸球体濾過速度 (GFR) ≧ 50 mL/min/1.73 m2 (30 mL/min/1.73 以上の低い腎機能値での安全な使用をサポートするデータが存在する場合を除く) m2 (付録 B を参照)。
  • PT または PTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、患者が抗凝固剤療法を受けている場合を除き、INR または PT ≤ 1.5 x ULN。
  • PT または PTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り、患者が抗凝固剤療法を受けている場合を除き、aPTT ≤ 1.5 x ULN。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある参加者は、（持続的なウイルス学的反応により）治療を受け、治癒している必要があります。 現在治療中の HCV 感染症の参加者は、HCV ウイルス量が検出不能であれば対象となります。
• 治療を受けた脳転移のある参加者は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療後少なくとも4週間の追跡脳画像検査で進行の証拠が示されない場合に適格となる。
• ドスターリマブとコボリマブには妊娠中および授乳中における未知の影響、および催奇形性の可能性があることを考慮して、参加者は妊娠中または授乳中であってはなりません。 妊娠の可能性のある女性は、外科的に不妊でない女性（すなわち、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、子宮全摘術）、または閉経後（別の医学的原因がない限り月経が12か月以上ないと定義される）と定義されます。 血清妊娠検査（妊娠の可能性のある女性の場合）は、スクリーニング時に（治験治療開始から72時間以内に）陰性でなければなりません。
• ドスターリマブとコボリマブが発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 この理由と、免疫調節剤には催奇形性があることが知られているため、妊娠の可能性のある女性は、研究参加前および研究参加期間中、非常に効果的な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を使用することに同意しなければなりません。ドスターリマブおよびコボリマブの最後の治療投与から少なくとも250日後。 研究に参加する女性の男性パートナーも、ドスターリマブとコボリマブの最後の治療投与後、少なくとも160日間の避妊に同意する必要がある。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
• 以前の治療による毒性（脱毛症および感覚性神経障害を除く）は、改訂された NCI 有害事象共通用語基準（CTCAE）バージョン 5 に従って、グレード 1 以下に解決される必要があります。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

コホート A に特有の包含基準:

-以前の治療:

• 患者はプラチナベースの治療を受けている必要があります。一次放射線療法と併用して投与されるプラチナベースの化学療法（単剤またはプラチナ二剤）は、以前のレジメンとしてカウントされます。
• 患者はPD-1/PD-L1経路を標的とするいかなるクラスの薬剤も投与されてはなりません
• 患者は、TIM3 経路を標的とするいかなるクラスの薬剤も投与されてはなりません

コホート B に特有の包含基準:

• PD-L1 CPS ≥ 1% (IHC による)

• 以前の治療法:

  • 患者は以前にプラチナベースの治療を受けている必要があります。 一次放射線療法と併用して投与されるプラチナベースの化学療法（単剤またはプラチナ二剤）は、以前のレジメンとしてカウントされます。
  • 患者は、ベバシズマブの有無にかかわらず、プラチナベースの化学療法と組み合わせた一次治療としてペムブロリズマブを受けており、18週間の治療期間中に進行しなかった、または後続治療としてペムブロリズマブを受けたが最初の治療で進行しなかった患者の可能性があります。 18週間の治療。 進行とは、治療を担当する腫瘍学者が治療の変更が必要であると判断した放射線学的変化として定義されます。 偽進行は、通常、治療の最初の 2 か月以内に発生するため、最初の 18 週間以内に発生するその後の画像検査で偽進行として検証されるため、考慮されます。
  • 患者は、TIM3 経路を標的とするいかなるクラスの薬剤も投与されてはなりません

除外基準 コホート A:

• -治験薬の初回投与前の4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた参加者。
• 他の治験薬の投与を受けている参加者。
• 患者には活動性の中枢神経系転移および/または癌性髄膜炎があることが知られている。 過去に脳転移の治療を受けた患者は、臨床的に安定しており、治療後少なくとも4週間の再画像検査で新たな脳転移や拡大脳転移の証拠がなく、治験薬投与の3日前にステロイドを中止している場合に限り、参加可能である。 この定義による安定した脳転移は、治験治療の初回投与前に確立されるべきである。
• -ドスターリマブまたはコボリマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。 モノクローナル抗体に対する既知の重度の過敏症反応(グレード>=3、NCI CTCAE 5.0)。
• 抗CTLA4、TIM3アンタゴニスト、または免疫チェックポイント阻害剤を標的とするその他の治験薬による治療歴のある参加者
• 以前に抗PD-1または抗PD-L1療法を受けた参加者
• 間質性肺疾患の病歴
• 免疫刺激剤の投与により悪化する可能性がある活動性の自己免疫疾患。 免疫抑制治療を必要としない I 型糖尿病、乾癬、甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の患者が対象となります。
• 以下の基準を満たさない、既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) または後天性免疫不全症候群 (AIDS)。 ＨＩＶ感染症を有する被験者は、治験薬投与後４週間以内にＨＩＶ ＲＮＡが検出されない場合に適格である、ｂ．研究登録前の過去１２ヶ月以内に日和見感染症を定義する後天性免疫不全症候群がないこと、および ｃ． -研究登録前に少なくとも4週間抗レトロウイルス療法を受けている。
• 患者は、既知の活動性B型肝炎（例えば、B型肝炎表面抗原反応性）またはC型肝炎（例えば、陽性のC型肝炎抗体およびC型肝炎ウイルスのリボ核酸が定性的に検出される）、または既知の活動性肝硬変を患っている。 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある参加者については、抑制療法が必要な場合には、HBV ウイルス量が検出されないようにする必要があります。
• コルチコステロイドによるホルモン補充を必要とする被験者は、ステロイドがホルモン補充のみを目的として、1 日あたり 5 mg または 5 mg 相当のプレドニゾン以下の用量で投与される場合に適格となります。
• 進行中のまたは活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない現在の疾患。

• 登録前7日以内の免疫抑制剤の現在または過去の使用。ただし、この除外基準には以下の例外があります。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイドまたは局所ステロイド注射（例、 関節内注射）;
  • 生理学的用量でプレドニゾンまたは同等品を 5 mg/日を超えないようにする。
  • 過敏症反応の前投薬時のステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
• -研究登録前4週間以内の腸閉塞の臨床的またはX線写真的証拠、登録前最後の4週間の制御不能な下痢、または炎症性腸疾患の病歴などの重度の胃腸疾患。
• ドスターリマブおよびコボリマブの初回投与後 4 週間以内および治験中の生ワクチン接種は、不活化ワクチンの投与を除き禁止されています。
• 参加者は、この研究に参加している間、天然ハーブ製品やその他の「民間療法」を使用してはなりません。 漢方薬には、セントジョーンズワート、カバ、マオウ、イチョウ葉、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参などが含まれますが、これらに限定されません。
• 同種幹細胞移植を含む臓器移植歴。
• ドスターリマブとコボリマブは催奇形性または流産促進効果の可能性のある免疫調節薬であるため、妊婦はこの研究から除外されています。 ドスターリマブとコボリマブによる母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がドスターリマブとコボリマブで治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。
• 別の悪性腫瘍の病歴を持つ個人は、以下の状況を除いて適格ではない：研究登録前に少なくとも 5 年間無病であった個人、またはその悪性腫瘍の再発リスクが低いと研究者によってみなされた場合。 以下のがんに罹患している人は、過去 5 年以内に診断および治療を受けた場合に対象となります: 上皮内乳がんおよび皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん

除外基準 コホート B:

• -治験薬の初回投与前の4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた参加者。
• 他の治験薬の投与を受けている参加者。
• 患者には活動性の中枢神経系転移および/または癌性髄膜炎があることが知られている。 過去に脳転移の治療を受けた患者は、臨床的に安定しており、治療後少なくとも4週間の再画像検査で新たな脳転移や拡大脳転移の証拠がなく、治験薬投与の3日前にステロイドを中止している場合に限り、参加可能である。 この定義による安定した脳転移は、治験治療の初回投与前に確立されるべきである。
• -ドスターリマブまたはコボリマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。 モノクローナル抗体に対する既知の重度の過敏症反応(グレード>=3、NCI CTCAE 5.0)。
• 抗CTLA4、TIM3アンタゴニスト、または免疫チェックポイント阻害剤を標的とするその他の治験薬による治療歴のある参加者
• 3.3.3の基準を満たす参加者を除く、以前に抗PD-1または抗PD-L1療法を受けた参加者、 患者は、ベバシズマブの有無にかかわらず、プラチナベースの化学療法と組み合わせて第一選択療法として以前にペムブロリズマブを受けていた可能性があり、治療の最初の18週間で進行しなかった、または後続治療としてペムブロリズマブを受け、進行しなかった患者治療開始から最初の18週間。 進行とは、治療を担当する腫瘍学者が治療の変更が必要であると判断した放射線学的変化として定義されます。
• ペムブロリズマブの投与歴があり、ステロイドの全身投与、用量保持、または中止を必要とする免疫関連の有害事象を発症した参加者
• 間質性肺疾患の病歴
• 免疫刺激剤の投与により悪化する可能性がある活動性の自己免疫疾患。 免疫抑制治療を必要としない I 型糖尿病、乾癬、甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の患者が対象となります。
• 以下の基準を満たさない、既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) または後天性免疫不全症候群 (AIDS)。 ＨＩＶ感染症を有する被験者は、治験薬投与後４週間以内にＨＩＶ ＲＮＡが検出されない場合に適格である、ｂ．研究登録前の過去１２ヶ月以内に日和見感染症を定義する後天性免疫不全症候群がないこと、および ｃ． -研究登録前に少なくとも4週間抗レトロウイルス療法を受けている。
• 患者は、既知の活動性B型肝炎（例えば、B型肝炎表面抗原反応性）またはC型肝炎（例えば、陽性のC型肝炎抗体およびC型肝炎ウイルスのリボ核酸が定性的に検出される）、または既知の活動性肝硬変を患っている。 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある参加者については、抑制療法が必要な場合には、HBV ウイルス量が検出されないようにする必要があります。
• コルチコステロイドによるホルモン補充を必要とする被験者は、ステロイドがホルモン補充のみを目的として、1 日あたり 5 mg または 5 mg 相当のプレドニゾン以下の用量で投与される場合に適格となります。
• -進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。

• 登録前7日以内の免疫抑制剤の現在または過去の使用。ただし、この除外基準には以下の例外があります。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイドまたは局所ステロイド注射（例、 関節内注射）;
  • 生理学的用量でプレドニゾンまたは同等品を 5 mg/日を超えないようにする。
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: CT スキャンの前投薬)
• -研究登録前4週間以内の腸閉塞の臨床的またはX線写真的証拠、登録前最後の4週間の制御不能な下痢、または炎症性腸疾患の病歴などの重度の胃腸疾患。
• ドスターリマブおよびコボリマブの初回投与後 4 週間以内および治験中の生ワクチン接種は、不活化ワクチンの投与を除き禁止されています。
• 参加者は、この研究に参加している間、天然ハーブ製品やその他の「民間療法」を使用してはなりません。 漢方薬には、セントジョーンズワート、カバ、マオウ、イチョウ葉、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参などが含まれますが、これらに限定されません。
• 同種幹細胞移植を含む臓器移植歴。
• ドスターリマブとコボリマブは催奇形性または流産促進効果の可能性のある免疫調節薬であるため、妊婦はこの研究から除外されています。 ドスターリマブとコボリマブによる母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がドスターリマブとコボリマブで治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。
• 別の悪性腫瘍の病歴を持つ個人は、以下の状況を除いて適格ではない：研究登録前に少なくとも 5 年間無病であった個人、またはその悪性腫瘍の再発リスクが低いと研究者によってみなされた場合。 以下のがんに罹患している人は、過去 5 年以内に診断および治療を受けた場合に対象となります: 上皮内乳がんおよび皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん