Dostarlimab y cobolimab en el cáncer de cuello uterino avanzado

Criterios de inclusión Cohortes A y B:

• Los participantes deben tener carcinoma de cuello uterino confirmado histológicamente o citológicamente, incluidas todas las histologías.
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1. como se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo que se registrará). Cada lesión debe ser >10 mm cuando se mide mediante CT, MRI o medición con calibrador mediante examen clínico; o >20 mm cuando se mide mediante radiografía de tórax. Los ganglios linfáticos deben tener >15 mm en el eje corto cuando se miden mediante tomografía computarizada o resonancia magnética. La evaluación radiológica debe realizarse dentro de los 30 días anteriores al inicio de la inscripción.
• Edad de 18 años o más. Debido a que no se dispone de datos suficientes sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de dostarlimab o cobolimab en participantes <18 años, los niños están excluidos del estudio. El cáncer de cuello uterino es poco común en la población pediátrica.
• Estado funcional ECOG 0, 1 o 2.
• Disponibilidad de al menos dos bloques de tejido canceroso fijados con formalina y embebidos en parafina (FFPE) O al menos 1 bloque FFPE Y al menos 3 portaobjetos de 5 micrones sin teñir, O al menos 1 portaobjetos de 5 micrones sin teñir de cirugía o biopsia original o de una biopsia de enfermedad recurrente.

• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) O bilirrubina directa ≤ 1,0 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5,0 x LSN
  • creatinina ≤ 1,5 x LSN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) ≥50 ml/min/1,73 m2 a menos que existan datos que respalden el uso seguro en valores de función renal más bajos, no inferiores a 30 ml/min/1,73 m2 (ver Apéndice B).
  • INR o PT ≤ 1,5 x LSN a menos que el paciente reciba terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
  • aPTT ≤ 1,5 x LSN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados (mediante una respuesta virológica sostenida). Para los participantes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento al menos 4 semanas después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.
• Los participantes no deben estar embarazadas ni amamantando dado que dostarlimab y cobolimab tienen efectos desconocidos durante el embarazo y la lactancia y el potencial de teratogénesis. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son quirúrgicamente estériles (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como >= 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa). La prueba de embarazo en suero (para mujeres en edad fértil) debe ser negativa en el momento de la selección (dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento del estudio).
• Se desconocen los efectos de dostarlimab y cobolimab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inmunomoduladores son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. al menos 250 días después de la última administración del tratamiento dostarlimab y cobolimab. Las parejas masculinas de una mujer que participa en el estudio también deben aceptar el uso de anticonceptivos durante al menos 160 días después de la última administración del tratamiento con dostarlimab y cobolimab. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Las toxicidades de la terapia previa (excepto alopecia y neuropatía sensorial) deben resolverse a ≤ grado 1 según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión 5 revisados ​​del NCI.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de inclusión específicos de la cohorte A:

-Terapia previa:

• Los pacientes deben haber recibido terapia basada en platino; cualquier quimioterapia basada en platino (agente único o cualquier doblete de platino) administrada junto con radiación primaria se contará como un régimen previo.
• Los pacientes NO deben haber recibido ningún tipo de medicamento dirigido a la vía PD-1/PD-L1.
• Los pacientes NO deben haber recibido ningún tipo de medicamento dirigido a la vía TIM3.

Criterios de inclusión específicos de la cohorte B:

• PD-L1 CPS ≥ 1% por IHQ

• Terapia previa:

  • Los pacientes deben haber recibido previamente una terapia basada en platino. Cualquier quimioterapia basada en platino (agente único o cualquier doblete de platino) administrada junto con radiación primaria se contará como un régimen previo.
  • Los pacientes pueden haber recibido pembrolizumab previamente como terapia de primera línea en combinación con quimioterapia basada en platino con o sin bevacizumab y no progresaron en las 18 semanas de terapia O pacientes que recibieron pembrolizumab como una línea de terapia posterior que no progresó en la primera 18 semanas de terapia. La progresión se define como un cambio radiológico que el oncólogo tratante considera que necesita un cambio en la terapia. La pseudoprogresión se tendría en cuenta, ya que normalmente ocurre dentro de los primeros 2 meses de tratamiento y en las imágenes posteriores que ocurrirían dentro de las primeras 18 semanas se validaría como pseudoprogresión.
  • Los pacientes NO deben haber recibido ningún tipo de medicamento dirigido a la vía TIM3.

Criterios de exclusión Cohorte A:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• El paciente tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables, no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas en imágenes repetidas al menos 4 semanas después del tratamiento y no tomen esteroides 3 días antes de la dosificación del tratamiento del estudio. Las metástasis cerebrales estables según esta definición deben establecerse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a dostarlimab o cobolimab. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado >=3, NCI CTCAE 5.0).
• Participantes con antecedentes de tratamiento anti-CTLA4, antagonista de TIM3 u otros agentes en investigación dirigidos a inhibidores de puntos de control inmunitarios
• Participantes que habían recibido terapia previa anti-PD-1 o anti-PD-L1
• Historia de enfermedad pulmonar intersticial.
• Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, psoriasis, enfermedad de hipo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido, que no cumpla con los siguientes criterios: a. el sujeto con infección por VIH es elegible si el ARN del VIH es indetectable dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio, b. ausencia de síndrome de inmunodeficiencia adquirida que defina infecciones oportunistas en los últimos 12 meses antes de la inscripción al estudio, y c. está en terapia antirretroviral durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio.
• El paciente tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., hepatitis B reactiva al antígeno de superficie) o hepatitis C (p. ej., anticuerpos positivos contra la hepatitis C y se detecta ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C cualitativamente) o cirrosis hepática activa conocida. Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
• Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo para reemplazo hormonal y en dosis de <= 5 mg o 5 mg equivalentes de prednisona por día.
• Enfermedad actual no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la inscripción con las siguientes excepciones a este criterio de exclusión:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej. inyección intraarticular);
  • en dosis fisiológicas que no excedan los 5 mg/día de prednisona o equivalente;
  • Esteroides en premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Condiciones gastrointestinales graves, como evidencia clínica o radiográfica de obstrucción intestinal dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio, diarrea incontrolada en las últimas 4 semanas antes de la inscripción o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal.
• La vacunación con virus vivos dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de dostarlimab y cobolimab y durante el ensayo está prohibida, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Los participantes no pueden utilizar productos a base de hierbas naturales u otros "remedios caseros" mientras participan en este estudio. Los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, la hierba de San Juan, la kava, la efedra, el ginkgo biloba, la dehidroepiandrosterona (DHEA), el yohimbe, la palma enana americana y el ginseng.
• Trasplante de órganos previo, incluido el alotrasplante de células madre.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque dostarlimab y cobolimab son agentes inmunomoduladores con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con dostarlimab y cobolimab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con dostarlimab y cobolimab.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: personas que no han padecido la enfermedad durante al menos 5 años antes de la inscripción en el estudio o si el investigador los considera de bajo riesgo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnostica y trata dentro de los últimos 5 años: cáncer de mama in situ y carcinoma de piel de células basales o de células escamosas.

Criterios de exclusión Cohorte B:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• El paciente tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables, no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas en imágenes repetidas al menos 4 semanas después del tratamiento y no tomen esteroides 3 días antes de la dosificación del tratamiento del estudio. Las metástasis cerebrales estables según esta definición deben establecerse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a dostarlimab o cobolimab. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado >=3, NCI CTCAE 5.0).
• Participantes con antecedentes de tratamiento anti-CTLA4, antagonista de TIM3 u otros agentes en investigación dirigidos a inhibidores de puntos de control inmunitarios
• Participantes que hayan recibido terapia previa anti-PD-1 o anti-PD-L1, excepto aquellos que cumplan con los criterios de 3.3.3, los pacientes pueden haber recibido pembrolizumab previamente como terapia de primera línea en combinación con quimioterapia basada en platino con o sin bevacizumab y no progresaron en las primeras 18 semanas de terapia O pacientes que recibieron pembrolizumab como una línea de terapia posterior y que no progresaron en las primeras 18 semanas de tratamiento. La progresión se define como un cambio radiológico que el oncólogo tratante considera que necesita un cambio en la terapia.
• Participantes que habían recibido pembrolizumab previamente y desarrollaron eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico que requirieron esteroides sistémicos, retención de dosis o interrupción del tratamiento.
• Historia de enfermedad pulmonar intersticial.
• Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, psoriasis, enfermedad de hipo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido, que no cumpla con los siguientes criterios: a. el sujeto con infección por VIH es elegible si el ARN del VIH es indetectable dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio, b. ningún síndrome de inmunodeficiencia adquirida que defina infecciones oportunistas en los últimos 12 meses antes de la inscripción al estudio y c. está en terapia antirretroviral durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio.
• El paciente tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., hepatitis B reactiva al antígeno de superficie) o hepatitis C (p. ej., anticuerpos positivos contra la hepatitis C y se detecta ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C cualitativamente) o cirrosis hepática activa conocida. Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
• Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo para reemplazo hormonal y en dosis de <= 5 mg o 5 mg equivalentes de prednisona por día.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la inscripción con las siguientes excepciones a este criterio de exclusión:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej. inyección intraarticular);
  • en dosis fisiológicas que no excedan los 5 mg/día de prednisona o equivalente;
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Condiciones gastrointestinales graves, como evidencia clínica o radiográfica de obstrucción intestinal dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio, diarrea incontrolada en las últimas 4 semanas antes de la inscripción o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal.
• La vacunación con virus vivos dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de dostarlimab y cobolimab y durante el ensayo está prohibida, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Los participantes no pueden utilizar productos a base de hierbas naturales u otros "remedios caseros" mientras participan en este estudio. Los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, la hierba de San Juan, la kava, la efedra, el ginkgo biloba, la dehidroepiandrosterona (DHEA), el yohimbe, la palma enana americana y el ginseng.
• Trasplante de órganos previo, incluido el alotrasplante de células madre.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque dostarlimab y cobolimab son agentes inmunomoduladores con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con dostarlimab y cobolimab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con dostarlimab y cobolimab.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: personas que no han padecido la enfermedad durante al menos 5 años antes de la inscripción en el estudio o si el investigador los considera de bajo riesgo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnostica y trata dentro de los últimos 5 años: cáncer de mama in situ y carcinoma de piel de células basales o de células escamosas.