Dostarlimabi ja kobolimabi pitkälle edenneessä kohdunkaulan syövässä

Sisällyttämiskriteerien kohortit A ja B:

• Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kohdunkaulan karsinooma, mukaan lukien kaikki histologiat.
• Kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n määrittelemällä tavalla. määriteltynä ainakin yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (pisin tallennettava halkaisija). Jokaisen leesion on oltava > 10 mm, kun se mitataan TT:llä, MRI:llä tai paksuusmittauksella kliinisen tutkimuksen avulla; tai >20 mm rintakehän röntgenkuvauksella mitattuna. Imusolmukkeiden on oltava >15 mm lyhyellä akselilla TT- tai MRI-mittauksissa. Radiologinen arviointi tulee tehdä 30 päivän kuluessa ennen ilmoittautumisen aloittamista.
• Ikä 18 vuotta tai vanhempi. Koska dostarlimabin tai kobolimabin käytöstä alle 18-vuotiailla osallistujilla ei ole riittävästi tietoa annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset jätetään tutkimuksen ulkopuolelle. Kohdunkaulan syöpä on harvinainen lapsiväestössä.
• ECOG-suorituskykytila ​​0, 1 tai 2.
• Saatavilla on vähintään kaksi formaliinikiinnitettyä parafiiniin upotettua (FFPE) syöpäkudoslohkoa TAI vähintään 1 FFPE-lohko JA vähintään 3 värjäämätöntä 5 mikronin objektilasia, TAI vähintään yksi värjäämätön 5 mikronin objektilasi alkuperäisestä leikkauksesta tai biopsiasta tai biopsiasta toistuvasta taudista.

• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • verihiutaleet ≥100 000/mcL
  • hemoglobiini ≥ 9 g/dl
  • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI suora bilirubiini ≤ 1,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × laitoksen ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5,0 x ULN
  • kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen ULN TAI Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2, ellei ole olemassa tietoja, jotka tukevat turvallista käyttöä alhaisemmilla munuaisten toiminta-arvoilla, vähintään 30 ml/min/1,73 m2 (katso liite B).
  • INR tai PT ≤ 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella.
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella.
• Osallistujat, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on täytynyt hoitaa ja parantua (jatkuvan virologisen vasteen kautta). Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiosta kärsivät osallistujat ovat kelpoisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
• Osallistujat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos aivokuvauksessa vähintään 4 viikkoa keskushermostoon (CNS) ohjatun hoidon jälkeen ei havaita merkkejä etenemisestä.
• Osallistujat eivät saa olla raskaana tai imettävät, koska dostarlimabilla ja kobolimabilla on tuntemattomia vaikutuksia raskauteen ja imetykseen sekä mahdollisuus teratogeneesiin. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään ne, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio, molemminpuolinen munanjohdinpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai postmenopausaalisilla (määritelty yli 12 kuukautta ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä). Seerumin raskaustestin (hedelmällisessä iässä oleville naisille) tulee olla negatiivinen seulonnassa (72 tunnin kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta).
• Dostarlimabin ja kobolimabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska immunomoduloivien aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 250 päivää viimeisen hoidon jälkeen dostarlimabi ja kobolimabi. Myös tutkimukseen osallistuvan naisen miespuolisten kumppanien on suostuttava ehkäisyyn vähintään 160 päivän ajan viimeisen dostarlimabin ja kobolimabin hoidon jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Aikaisemman hoidon toksisuus (lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja sensorista neuropatiaa) tulee ratkaista arvoon ≤ 1 tarkistetun NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5 mukaisesti.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Kohorttia A koskevat sisällyttämiskriteerit:

- Aikaisempi terapia:

• Potilaiden on täytynyt saada platinapohjaista hoitoa; kaikki platinapohjainen kemoterapia (yksittäinen lääke tai mikä tahansa platinadubletti), joka annetaan primaarisen säteilyn kanssa, lasketaan aiemmaksi hoito-ohjelmaksi.
• Potilaat EIVÄT saa olla saaneet minkäänlaista PD-1/PD-L1-reitille suunnattua lääkeluokkaa
• Potilaat EIVÄT saa olla saaneet minkäänlaista lääkeluokkaa, joka kohdistuu TIM3-reittiin

Kohorttia B koskevat sisällyttämiskriteerit:

• PD-L1 CPS ≥ 1 % IHC:llä

• Aikaisempi terapia:

  • Potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa platinapohjaista hoitoa. Kaikki platinapohjainen kemoterapia (yksittäinen lääke tai mikä tahansa platinadubletti), joka annetaan yhdessä primaarisen säteilyn kanssa, lasketaan aiemmaksi hoito-ohjelmaksi.
  • Potilaat ovat saattaneet saada aiemmin pembrolitsumabia joko ensilinjan hoitona yhdessä platinapohjaisen kemoterapian kanssa bevasitsumabin kanssa tai ilman, eivätkä edenneet 18 hoitoviikon aikana TAI potilaat, jotka saivat pembrolitsumabia seuraavana hoitolinjana ja jotka eivät edenneet ensimmäisessä hoitojaksossa. 18 viikkoa terapiaa. Eteneminen määritellään radiologiseksi muutokseksi, jonka hoitava onkologi katsoo tarvitsevan muutosta hoitoon. Pseudoeteneminen otettaisiin huomioon sellaisena kuin se tapahtuu tyypillisesti hoidon kahden ensimmäisen kuukauden aikana, ja myöhemmissä kuvantamisessa, joka tapahtuisi ensimmäisten 18 viikon aikana, validoidaan pseudoetenemisenä.
  • Potilaat EIVÄT saa olla saaneet minkäänlaista lääkeluokkaa, joka kohdistuu TIM3-reittiin

Poissulkemiskriteerien kohortti A:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Potilaalla tiedetään olevan aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat kliinisesti stabiileja, heillä ei ole todisteita uusista tai laajenevista aivometastaaseista toistuvassa kuvantamisessa vähintään 4 viikkoa hoidon jälkeen, ja he eivät saa steroideja 3 päivää ennen tutkimushoidon antamista. Tämän määritelmän mukaiset vakaat aivometastaasit tulisi määrittää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin dostarlimabi tai kobolimabi. Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (aste >=3, NCI CTCAE 5.0).
• Osallistujat, jotka ovat saaneet anti-CTLA4-, TIM3-antagonistia tai muita immuunitarkastuspisteen estäjiin kohdistuvia tutkimusaineita
• Osallistujat, jotka olivat aiemmin saaneet anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoitoa
• Interstitiaalinen keuhkosairaushistoria
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua, kun saa immunostimuloivaa ainetta. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, psoriaasi, hypo- tai hypertyreoosi, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS), joka ei täytä seuraavia kriteerejä: a. HIV-infektiota sairastava henkilö on kelvollinen, jos HIV-RNA:ta ei voida havaita 4 viikon kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta, b. opportunistisia infektioita määrittelevän hankitun immuunikato-oireyhtymän puuttuminen tutkimukseen ilmoittautumista edeltäneiden 12 kuukauden aikana, ja c. saa antiretroviraalista hoitoa vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Potilaalla on tiedossa aktiivinen B-hepatiitti (esim. B-hepatiitti pinta-antigeenireaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. positiivinen hepatiitti C-vasta-aine ja hepatiitti C-viruksen ribonukleiinihapon kvalitatiivisuus on havaittu) tai tiedetään aktiivinen maksakirroosi. Jos osallistujalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
• Potilaat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelvollisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaushoitona ja annoksina <=5 mg tai 5 mg vastaava prednisonia päivässä.
• Hallitsematon nykyinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista seuraavin poikkeuksin tästä poissulkemiskriteeristä:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio);
  • fysiologisilla annoksilla, jotka eivät ylitä 5 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa;
  • Steroidit yliherkkyysreaktioiden esilääkityksen yhteydessä (esim. CT-esilääkitys)
• Vaikeat maha-suolikanavan sairaudet, kuten kliiniset tai radiografiset todisteet suolen tukkeutumisesta 4 viikon aikana ennen tutkimukseen osallistumista, hallitsematon ripuli viimeisen 4 viikon aikana ennen osallistumista tai aiempi tulehduksellinen suolistosairaus.
• Elävät rokotukset 4 viikon sisällä ensimmäisestä dostarlimabin ja kobolimabin annoksesta ja kokeen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista.
• Osallistujat eivät saa käyttää luonnollisia yrttituotteita tai muita "kansanhoitomenetelmiä" osallistuessaan tähän tutkimukseen. Kasviperäisiä lääkkeitä ovat mm. mäkikuisma, Kava, efedra, ginkgo biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, palmetto ja ginseng.
• Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska dostarlimabi ja kobolimabi ovat immunomoduloivia aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin dostarlimabilla ja kobolimabilla hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan dostarlimabilla ja kobolimabilla.
• Henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia paitsi seuraavissa tilanteissa: henkilöt, jotka ovat olleet taudista vapaat vähintään 5 vuotta ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai jos heillä on tutkijan mukaan pieni riski kyseisen pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumiselle. Henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelpoisia, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 5 vuoden aikana: rintasyöpä in situ ja ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä

Poissulkemiskriteerien kohortti B:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Potilaalla tiedetään olevan aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat kliinisesti stabiileja, heillä ei ole todisteita uusista tai laajenevista aivometastaaseista toistuvassa kuvantamisessa vähintään 4 viikkoa hoidon jälkeen, ja he eivät saa steroideja 3 päivää ennen tutkimushoidon antamista. Tämän määritelmän mukaiset vakaat aivometastaasit tulisi määrittää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin dostarlimabi tai kobolimabi. Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (aste >=3, NCI CTCAE 5.0).
• Osallistujat, jotka ovat saaneet anti-CTLA4-, TIM3-antagonistia tai muita immuunitarkastuspisteen estäjiin kohdistuvia tutkimusaineita
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoitoa, paitsi ne, jotka täyttävät kohdan 3.3.3 kriteerit, potilaat ovat saattaneet saada aiemmin pembrolitsumabia joko ensilinjan hoitona yhdessä platinapohjaisen kemoterapian kanssa bevasitsumabin kanssa tai ilman, eivätkä edenneet ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana TAI potilaat, jotka saivat pembrolitsumabia seuraavana hoitona ja jotka eivät edenneet ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana. Eteneminen määritellään radiologiseksi muutokseksi, jonka hoitava onkologi katsoo tarvitsevan muutosta hoitoon.
• Osallistujat, jotka olivat saaneet aiemmin pembrolitsumabia ja joille kehittyi immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia, jotka vaativat systeemisiä steroideja, annoksen lykkäämistä tai hoidon lopettamista
• Interstitiaalinen keuhkosairaushistoria
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua, kun saa immunostimuloivaa ainetta. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, psoriaasi, hypo- tai hypertyreoosi, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS), joka ei täytä seuraavia kriteerejä: a. HIV-infektiota sairastava henkilö on kelvollinen, jos HIV-RNA:ta ei voida havaita 4 viikon kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta, b. ei hankittua immuunikatooireyhtymää, joka määrittelee opportunistisia infektioita viimeisten 12 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ja c. saa antiretroviraalista hoitoa vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Potilaalla on tiedossa aktiivinen B-hepatiitti (esim. B-hepatiitti pinta-antigeenireaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. positiivinen hepatiitti C-vasta-aine ja hepatiitti C-viruksen ribonukleiinihapon kvalitatiivisuus on havaittu) tai tiedetään aktiivinen maksakirroosi. Jos osallistujalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
• Potilaat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelvollisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaushoitona ja annoksina <=5 mg tai 5 mg vastaava prednisonia päivässä.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista seuraavin poikkeuksin tästä poissulkemiskriteeristä:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio);
  • fysiologisilla annoksilla, jotka eivät ylitä 5 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa;
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
• Vaikeat maha-suolikanavan sairaudet, kuten kliiniset tai radiografiset todisteet suolen tukkeutumisesta 4 viikon aikana ennen tutkimukseen osallistumista, hallitsematon ripuli viimeisen 4 viikon aikana ennen osallistumista tai aiempi tulehduksellinen suolistosairaus.
• Elävät rokotukset 4 viikon sisällä ensimmäisestä dostarlimabin ja kobolimabin annoksesta ja kokeen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista.
• Osallistujat eivät saa käyttää luonnollisia yrttituotteita tai muita "kansanhoitomenetelmiä" osallistuessaan tähän tutkimukseen. Kasviperäisiä lääkkeitä ovat mm. mäkikuisma, Kava, efedra, ginkgo biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, palmetto ja ginseng.
• Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska dostarlimabi ja kobolimabi ovat immunomoduloivia aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin dostarlimabilla ja kobolimabilla hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan dostarlimabilla ja kobolimabilla.
• Henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia paitsi seuraavissa tilanteissa: henkilöt, jotka ovat olleet taudista vapaat vähintään 5 vuotta ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai jos heillä on tutkijan mukaan pieni riski kyseisen pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumiselle. Henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelpoisia, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 5 vuoden aikana: rintasyöpä in situ ja ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä