Dostarlimab og Cobolimab i avanceret livmoderhalskræft

Inklusionskriterier Kohorter A & B:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet cervikal carcinom, alle histologier inkluderet.
• Alle patienter skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1. som defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres). Hver læsion skal være >10 mm, når den måles ved CT-, MR- eller kalibermåling ved klinisk undersøgelse; eller >20 mm målt ved røntgen af ​​thorax. Lymfeknuder skal være >15 mm i den korte akse, når de måles med CT eller MR. Radiologisk vurdering bør finde sted inden for 30 dage før indskrivningen påbegyndes.
• Alder på 18 år eller derover. Fordi utilstrækkelige doserings- eller bivirkningsdata er tilgængelige for brugen af ​​dostarlimab eller cobolimab hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra undersøgelsen. Livmoderhalskræft er sjælden i den pædiatriske befolkning.
• ECOG-ydelsesstatus 0, 1 eller 2.
• Tilgængelighed af mindst to formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) blokke af cancervæv ELLER mindst 1 FFPE-blok OG mindst 3 ufarvede 5-mikron-objektglas, ELLER mindst 1 ufarvede 5-mikron-objektglas fra original operation eller biopsi eller fra en biopsi af tilbagevendende sygdom.

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  • total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ 1,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5,0 x ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 x institutionel ULN ELLER Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥50 mL/min/1,73 m2, medmindre der findes data, der understøtter sikker brug ved lavere nyrefunktionsværdier, ikke lavere end 30 ml/min/1,73 m2 (se bilag B).
  • INR eller PT ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.
• Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt (via vedvarende virologisk respons). For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Deltagere med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse mindst 4 uger efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling ikke viser tegn på progression.
• Deltagerne må ikke være gravide eller amme, da dostarlimab og cobolimab har ukendte virkninger ved graviditet og amning og potentialet for teratogenese. Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausale (defineret som >= 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag). Serumgraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder) skal være negativ ved screening (inden for 72 timer efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling).
• Effekten af ​​dostarlimab og cobolimab på det menneskelige foster under udvikling er ukendt. Af denne grund, og fordi immunmodulerende midler vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge en yderst effektiv prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse og mindst 250 dage efter sidste behandlingsadministration dostarlimab og cobolimab. Mandlige partnere til en kvinde, der deltager i undersøgelsen, skal også acceptere prævention i mindst 160 dage efter den sidste behandlingsindgivelse af dostarlimab og cobolimab. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Toksiciteter ved tidligere behandling (bortset fra alopeci og sensorisk neuropati) bør afgøres til ≤ grad 1 i henhold til de reviderede NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Inklusionskriterier, der er specifikke for kohorte A:

- Forudgående terapi:

• Patienter skal have modtaget platinbaseret behandling; enhver platinbaseret kemoterapi (enkeltstof eller en hvilken som helst platindublet), der administreres i forbindelse med primær stråling, vil blive talt som et tidligere regime.
• Patienter må IKKE have modtaget nogen klasse af lægemidler målrettet mod PD-1/PD-L1-vejen
• Patienter må IKKE have modtaget nogen klasse af lægemidler rettet mod TIM3-vejen

Inklusionskriterier, der er specifikke for kohorte B:

• PD-L1 CPS ≥ 1 % ved IHC

• Tidligere terapi:

  • Patienter skal have modtaget tidligere platin-baseret behandling. Enhver platinbaseret kemoterapi (enkeltstof eller en hvilken som helst platindublet), der administreres i forbindelse med primær stråling, vil blive talt som et tidligere regime.
  • Patienter kan have modtaget tidligere pembrolizumab enten som førstelinjebehandling i kombination med platinbaseret kemoterapi med eller uden bevacizumab og udviklede sig ikke i de 18 ugers behandling ELLER patienter, der fik pembrolizumab som en efterfølgende behandlingslinje, som ikke udviklede sig i den første behandlingsserie. 18 ugers terapi. Progression er defineret som en radiologisk ændring, der af den behandlende onkolog vurderes at have behov for en ændring i behandlingen. Pseudo-progression vil blive taget i betragtning, som det typisk forekommer inden for de første 2 måneder af behandlingen, og ved efterfølgende billeddannelse, der vil forekomme inden for de første 18 uger, vil det blive valideret som pseudo-progression.
  • Patienter må IKKE have modtaget nogen klasse af lægemidler rettet mod TIM3-vejen

Eksklusionskriterier Kohorte A:

• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienten har kendt aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er klinisk stabile, ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser ved gentagen billeddiagnostik mindst 4 uger efter behandling, og er ude af steroider 3 dage før dosering med undersøgelsesbehandling. Stabile hjernemetastaser ifølge denne definition bør etableres før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som dostarlimab eller cobolimab. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad >=3, NCI CTCAE 5.0).
• Deltagere med en historie med behandlingsanti-CTLA4, TIM3-antagonist eller andre forsøgsmidler, der retter sig mod immun checkpoint-hæmmere
• Deltagere, der havde tidligere anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling
• Anamnese med interstitiel lungesygdom
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.
• Kendt humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), som ikke opfylder følgende kriterier: a. forsøgsperson med HIV-infektion er berettiget, hvis ikke-detekterbart HIV-RNA inden for 4 uger efter administration af studielægemidlet, b. fravær af erhvervet immundefektsyndrom, der definerer opportunistiske infektioner inden for de seneste 12 måneder forud for studieoptagelse, og c. er i antiretroviral behandling i mindst 4 uger før studieindskrivning.
• Patienten har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. positivt hepatitis C antistof, og hepatitis C virus ribonukleinsyre kvalitativ er påvist) eller kendt aktiv levercirrhose. For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Personer, der har behov for hormonerstatning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres til hormonerstatning og i doser på <=5 mg eller 5 mg ækvivalent prednison pr. dag.
• Ukontrolleret nuværende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 7 dage før tilmelding med følgende undtagelser fra dette eksklusionskriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f. intraartikulær injektion);
  • ved fysiologiske doser, der ikke må overstige 5 mg/dag prednison eller tilsvarende;
  • Steroider ved præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering med CT-scanning)
• Alvorlige gastrointestinale tilstande såsom kliniske eller røntgenologiske tegn på tarmobstruktion inden for 4 uger før studiestart, ukontrolleret diarré i de sidste 4 uger før optagelse eller historie med inflammatorisk tarmsygdom.
• Levende vaccination inden for 4 uger efter den første dosis af dostarlimab og cobolimab og under forsøg er forbudt bortset fra administration af inaktiverede vacciner.
• Deltagerne må ikke bruge naturlige urteprodukter eller andre "folkemidler", mens de deltager i denne undersøgelse. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, kava, ephedra, ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng.
• Tidligere organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi dostarlimab og cobolimab er immunmodulerende midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med dostarlimab og cobolimab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med dostarlimab og cobolimab.
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen under følgende omstændigheder: personer, der har været sygdomsfrie i mindst 5 år før tilmelding til studiet, eller hvis de af investigator vurderes at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet. Personer med følgende kræftformer er kvalificerede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: brystkræft in situ og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden

Eksklusionskriterier Kohorte B:

• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienten har kendt aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er klinisk stabile, ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser ved gentagen billeddiagnostik mindst 4 uger efter behandling, og er ude af steroider 3 dage før dosering med undersøgelsesbehandling. Stabile hjernemetastaser ifølge denne definition bør etableres før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som dostarlimab eller cobolimab. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad >=3, NCI CTCAE 5.0).
• Deltagere med en historie med behandlingsanti-CTLA4, TIM3-antagonist eller andre forsøgsmidler, der retter sig mod immun checkpoint-hæmmere
• Deltagere, der tidligere har haft anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling, undtagen dem, der opfylder kriterierne for 3.3.3, patienter kan tidligere have modtaget pembrolizumab enten som førstelinjebehandling i kombination med platinbaseret kemoterapi med eller uden bevacizumab og udviklede sig ikke i de første 18 uger af behandlingen ELLER patienter, der fik pembrolizumab som en efterfølgende behandlingslinje, og som ikke udviklede sig i de første 18 uger af behandlingen. Progression er defineret som en radiologisk ændring, der af den behandlende onkolog vurderes at have behov for en ændring i behandlingen.
• Deltagere, der tidligere havde modtaget pembrolizumab og udviklet immunrelaterede bivirkninger, der krævede systemiske steroider, dosishold eller seponering
• Anamnese med interstitiel lungesygdom
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.
• Kendt humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), som ikke opfylder følgende kriterier: a. forsøgsperson med HIV-infektion er berettiget, hvis ikke-detekterbart HIV-RNA inden for 4 uger efter administration af studielægemidlet, b. intet erhvervet immundefektsyndrom, der definerer opportunistiske infektioner inden for de seneste 12 måneder før tilmelding til studiet og c. er i antiretroviral behandling i mindst 4 uger før studieindskrivning.
• Patienten har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. positivt hepatitis C antistof, og hepatitis C virus ribonukleinsyre kvalitativ er påvist) eller kendt aktiv levercirrhose. For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Personer, der har behov for hormonerstatning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres til hormonerstatning og i doser på <=5 mg eller 5 mg ækvivalent prednison pr. dag.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 7 dage før tilmelding med følgende undtagelser fra dette eksklusionskriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f. intraartikulær injektion);
  • ved fysiologiske doser, der ikke må overstige 5 mg/dag prednison eller tilsvarende;
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Alvorlige gastrointestinale tilstande såsom kliniske eller røntgenologiske tegn på tarmobstruktion inden for 4 uger før studiestart, ukontrolleret diarré i de sidste 4 uger før optagelse eller historie med inflammatorisk tarmsygdom.
• Levende vaccination inden for 4 uger efter den første dosis af dostarlimab og cobolimab og under forsøg er forbudt bortset fra administration af inaktiverede vacciner.
• Deltagerne må ikke bruge naturlige urteprodukter eller andre "folkemidler", mens de deltager i denne undersøgelse. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, kava, ephedra, ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng.
• Tidligere organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi dostarlimab og cobolimab er immunmodulerende midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med dostarlimab og cobolimab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med dostarlimab og cobolimab.
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen under følgende omstændigheder: personer, der har været sygdomsfrie i mindst 5 år før tilmelding til studiet, eller hvis de af investigator vurderes at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet. Personer med følgende kræftformer er kvalificerede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: brystkræft in situ og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden