Dostarlimab og Cobolimab i avansert livmorhalskreft

Inkluderingskriterier Kohorter A og B:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet cervical carcinom, alle histologier inkludert.
• Alle pasienter må ha målbar sykdom som definert av RECIST 1.1. som definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres). Hver lesjon må være >10 mm når den måles med CT, MR eller kalipermåling ved klinisk undersøkelse; eller >20 mm målt med røntgen thorax. Lymfeknuter skal være >15 mm i den korte aksen når de måles med CT eller MR. Radiologisk evaluering bør finne sted innen 30 dager før registreringen starter.
• Alder 18 år eller eldre. Fordi utilstrekkelige doserings- eller bivirkningsdata er tilgjengelig for bruk av dostarlimab eller kobolimab hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra studien. Livmorhalskreft er sjelden i den pediatriske befolkningen.
• ECOG-ytelsesstatus 0, 1 eller 2.
• Tilgjengelighet av minst to formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) blokker av kreftvev ELLER minst 1 FFPE-blokk OG minst 3 ufargede 5-mikron-objektglass, ELLER minst 1 ufargede 5-mikron-objektglass fra original kirurgi eller biopsi eller fra en biopsi av tilbakevendende sykdom.

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ 1,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤ 5,0 x ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 x institusjonell ULN ELLER Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥50 mL/min/1,73 m2 med mindre det finnes data som støtter sikker bruk ved lavere nyrefunksjonsverdier, ikke lavere enn 30 ml/min/1,73 m2 (se vedlegg B).
  • INR eller PT ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
• Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet (via vedvarende virologisk respons). For deltakere med HCV-infeksjon som for øyeblikket er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Deltakere med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning minst 4 uker etter sentralnervesystem (CNS)-rettet behandling viser ingen tegn på progresjon.
• Deltakere må ikke være gravide eller ammende siden dostarlimab og kobolimab har ukjente effekter ved graviditet og amming og potensialet for teratogenese. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausal (definert som >= 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak). Serumgraviditetstest (for kvinner i fertil alder) må være negativ ved screening (innen 72 timer etter påbegynt studiebehandling).
• Effekten av dostarlimab og kobolimab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi immunmodulerende midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder godta å bruke en svært effektiv prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. minst 250 dager etter siste behandlingsadministrasjon dostarlimab og cobolimab. Mannlige partnere til en kvinne som deltar i studien må også godta prevensjon i minst 160 dager etter siste behandlingsadministrering av dostarlimab og cobolimab. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Toksisiteter ved tidligere behandling (unntatt alopecia og sensorisk nevropati) bør løses til ≤ grad 1 i henhold til de reviderte NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Inkluderingskriterier som er spesifikke for kohort A:

-Tidligere terapi:

• Pasienter må ha mottatt platinabasert behandling; all platinabasert kjemoterapi (single agent eller platina dublett) administrert i forbindelse med primær stråling vil bli regnet som et tidligere regime.
• Pasienter må IKKE ha mottatt noen klasse legemidler målrettet mot PD-1/PD-L1-veien
• Pasienter må IKKE ha mottatt noen klasse legemidler rettet mot TIM3-veien

Inkluderingskriterier som er spesifikke for kohort B:

• PD-L1 CPS ≥ 1 % av IHC

• Tidligere terapi:

  • Pasienter må ha mottatt platinabasert behandling tidligere. All platinabasert kjemoterapi (enkeltmiddel eller platinadublett) administrert i forbindelse med primær stråling vil bli regnet som et tidligere regime.
  • Pasienter kan ha mottatt pembrolizumab tidligere enten som førstelinjebehandling i kombinasjon med platinabasert kjemoterapi med eller uten bevacizumab og ikke progredierte i løpet av de 18 ukene av behandlingen ELLER pasienter som fikk pembrolizumab som en påfølgende behandlingslinje som ikke utviklet seg i den første behandlingen. 18 uker med terapi. Progresjon er definert som en radiologisk endring som av den behandlende onkologen anses å trenge en endring i behandlingen. Pseudo-progresjon vil bli gjort rede for slik den vanligvis oppstår i løpet av de første 2 månedene av behandlingen, og ved påfølgende bildediagnostikk som vil skje innen de første 18 ukene vil bli validert som pseudo-progresjon.
  • Pasienter må IKKE ha mottatt noen klasse legemidler rettet mot TIM3-veien

Ekskluderingskriterier Kohort A:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før den første dosen med studiemedisin.
• Deltakere som mottar andre etterforskningsmidler.
• Pasienten har kjent aktive metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er klinisk stabile, ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser ved gjentatt bildediagnostikk minst 4 uker etter behandling, og er av med steroider 3 dager før dosering med studiebehandling. Stabile hjernemetastaser etter denne definisjonen bør etableres før den første dosen av studiebehandlingen.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som dostarlimab eller cobolimab. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (grad >=3, NCI CTCAE 5.0).
• Deltakere med en historie med behandlingsanti-CTLA4, TIM3-antagonist eller andre undersøkelsesmidler som retter seg mot immunkontrollpunkthemmere
• Deltakere som hadde tidligere anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling
• Historie med interstitiell lungesykdom
• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), som ikke oppfyller følgende kriterier: a. forsøksperson med HIV-infeksjon er kvalifisert hvis ikke-detekterbart HIV-RNA innen 4 uker etter administrering av studiemedisin, b. fravær av ervervet immunsviktsyndrom som definerer opportunistiske infeksjoner i løpet av de siste 12 månedene før studieregistrering, og c. er på antiretroviral behandling i minst 4 uker før studieregistrering.
• Pasienten har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. positivt hepatitt C antistoff og hepatitt C virus ribonukleinsyre kvalitativ er påvist) eller kjent aktiv levercirrhose. For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert hvis steroidene kun administreres for hormonerstatning og i doser på <=5 mg eller 5 mg ekvivalent prednison per dag.
• Ukontrollert pågående sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 7 dager før innmelding med følgende unntak fra dette eksklusjonskriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, topikale steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f. intraartikulær injeksjon);
  • ved fysiologiske doser som ikke overstiger 5 mg/dag prednison eller tilsvarende;
  • Steroider ved premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
• Alvorlige gastrointestinale tilstander som kliniske eller røntgenologiske tegn på tarmobstruksjon innen 4 uker før studiestart, ukontrollert diaré de siste 4 ukene før registrering, eller historie med inflammatorisk tarmsykdom.
• Levende vaksinasjon innen 4 uker etter den første dosen av dostarlimab og kobolimab og under utprøving er forbudt bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner.
• Deltakere kan ikke bruke naturlige urteprodukter eller andre "folkemidler" mens de deltar i denne studien. Urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra, ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng.
• Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi dostarlimab og kobolimab er immunmodulerende midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med dostarlimab og kobolimab, bør amming avbrytes dersom mor behandles med dostarlimab og kobolimab.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: individer som har vært sykdomsfrie i minst 5 år før studieregistrering eller hvis de av etterforskeren anses å ha lav risiko for gjentakelse av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: brystkreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden

Ekskluderingskriterier Kohort B:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før den første dosen med studiemedisin.
• Deltakere som mottar andre etterforskningsmidler.
• Pasienten har kjent aktive metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er klinisk stabile, ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser ved gjentatt bildediagnostikk minst 4 uker etter behandling, og er av med steroider 3 dager før dosering med studiebehandling. Stabile hjernemetastaser etter denne definisjonen bør etableres før den første dosen av studiebehandlingen.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som dostarlimab eller cobolimab. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (grad >=3, NCI CTCAE 5.0).
• Deltakere med en historie med behandlingsanti-CTLA4, TIM3-antagonist eller andre undersøkelsesmidler som retter seg mot immunkontrollpunkthemmere
• Deltakere som tidligere har hatt anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling, bortsett fra de som oppfyller kriteriene for 3.3.3, Pasienter kan ha mottatt pembrolizumab tidligere enten som førstelinjebehandling i kombinasjon med platinabasert kjemoterapi med eller uten bevacizumab og ikke progredierte i løpet av de første 18 ukene av behandlingen ELLER pasienter som fikk pembrolizumab som en påfølgende behandlingslinje og som ikke utviklet seg i de første 18 ukene av behandlingen. Progresjon er definert som en radiologisk endring som av den behandlende onkologen anses å trenge en endring i behandlingen.
• Deltakere som tidligere hadde fått pembrolizumab og utviklet immunrelaterte bivirkninger som krevde systemiske steroider, dosestopp eller seponering
• Historie med interstitiell lungesykdom
• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), som ikke oppfyller følgende kriterier: a. forsøksperson med HIV-infeksjon er kvalifisert hvis ikke-detekterbart HIV-RNA innen 4 uker etter administrering av studiemedisin, b. ingen ervervet immunsviktsyndrom som definerer opportunistiske infeksjoner i løpet av de siste 12 månedene før studieregistrering og c. er på antiretroviral behandling i minst 4 uker før studieregistrering.
• Pasienten har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. positivt hepatitt C antistoff og hepatitt C virus ribonukleinsyre kvalitativ er påvist) eller kjent aktiv levercirrhose. For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert hvis steroidene kun administreres for hormonerstatning og i doser på <=5 mg eller 5 mg ekvivalent prednison per dag.
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 7 dager før innmelding med følgende unntak fra dette eksklusjonskriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, topikale steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f. intraartikulær injeksjon);
  • ved fysiologiske doser som ikke overstiger 5 mg/dag prednison eller tilsvarende;
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
• Alvorlige gastrointestinale tilstander som kliniske eller røntgenologiske tegn på tarmobstruksjon innen 4 uker før studiestart, ukontrollert diaré de siste 4 ukene før registrering, eller historie med inflammatorisk tarmsykdom.
• Levende vaksinasjon innen 4 uker etter den første dosen av dostarlimab og kobolimab og under utprøving er forbudt bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner.
• Deltakere kan ikke bruke naturlige urteprodukter eller andre "folkemidler" mens de deltar i denne studien. Urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra, ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng.
• Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi dostarlimab og kobolimab er immunmodulerende midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med dostarlimab og kobolimab, bør amming avbrytes dersom mor behandles med dostarlimab og kobolimab.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: individer som har vært sykdomsfrie i minst 5 år før studieregistrering eller hvis de av etterforskeren anses å ha lav risiko for gjentakelse av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: brystkreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden